新的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及基本無結(jié)合的丙－２－醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物、其幾種類型、制備它們方法、用于制備它們的新中間體、及通過給予需要者本發(fā)明專利技術(shù)化合物以治療和／或預(yù)防某些疾病的方法。（*該技術(shù)在2016年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及。
技術(shù)介紹
EP-B-223403(Beecham Group plc)描述了帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽半水合物及其在治療某些疾病中的用途。該文件的實施例8描述了通過從含水溶劑中結(jié)晶制備了片晶形式的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，熔點118℃，IR為890、1200、1490、3400和3640cm-1。該物質(zhì)下文稱為Z型。隨后按實施例8所述多次重復(fù)制備一直也不能產(chǎn)生任何類型的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，并且在任何其它途徑或改良的文獻(xiàn)中對于能產(chǎn)生該無水合物也無清楚的教導(dǎo)。在由Elsevier出版的International Journal of Pharmaceutics 42，(1988)135-143中也聲稱公開了帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。據(jù)說該無水合物是通過帕羅西汀鹽酸鹽于無水丙-2-醇中結(jié)晶制得的。后來多次重復(fù)該方法，卻產(chǎn)生帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶劑化物。也就是說在產(chǎn)品中存在結(jié)合的丙-2-醇。該結(jié)合的丙-2-醇通過常規(guī)的干燥技術(shù)如真空干燥不能除去。
技術(shù)實現(xiàn)思路
在文獻(xiàn)中還沒有人公開過基本上不含結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，也沒有公開過作為必然結(jié)果能產(chǎn)生此產(chǎn)物的任何方法。現(xiàn)在本文公開一種制備基本上不含結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法。另外更令人驚奇的是由于有制備它們的方法而發(fā)現(xiàn)了帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的四種形式。這些形式下文分別稱作A、B、C和D型。A、B、C和D型的特征數(shù)據(jù)與EP-A-223403實施例8中提供的特征數(shù)據(jù)不同。因此，本專利技術(shù)提供了基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。本專利技術(shù)還提供了基本無結(jié)合的有機溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。本專利技術(shù)還提供了基本無丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，前提是它不是Z型。基本無結(jié)合的有機溶劑應(yīng)理解為少于以溶劑化存在的丙-2-醇量，即少于在常規(guī)的真空干燥條件下在產(chǎn)品的晶格中結(jié)合的丙-2-醇量。本專利技術(shù)還提供了在制備基本上無結(jié)合的有機溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物中作為前體的帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物，但不是丙-2-醇溶劑化物。所述溶劑化物的實例包括醇類(除丙-2-醇外)如丙-1-醇和乙醇的溶劑化物；有機酸類如乙酸的溶劑化物；有機堿類如吡啶的溶劑化物；腈類如乙腈的溶劑化物；酮類如丙酮的溶劑化物；醚類如四氫呋喃的溶劑化物和氯代烴類如氯仿的溶劑化物；以及烴類如甲苯的溶劑化物。優(yōu)選以基本純的形式提供基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物。適宜地，提供的基本無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的純度大于50％，優(yōu)選大于60％，更優(yōu)選大于70％，再優(yōu)選大于80％，還優(yōu)選大于90％。最優(yōu)選以基本上純的形式提供帕羅西汀鹽酸鹽無水合物，即基本上無結(jié)合的丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的純度大于95％。應(yīng)該理解的是包括基本上無結(jié)合丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的本專利技術(shù)產(chǎn)物可以含有未結(jié)合的水，即不是結(jié)晶水的水。通常結(jié)合的有機溶劑的量按基重計少于2.0％，優(yōu)選少于1.8％，更優(yōu)選少于1.5％，再優(yōu)選少于1.0％，還優(yōu)選小于0.5％，最優(yōu)選小于0.1％。一般本文所給出的所有百分?jǐn)?shù)除非另有說明，均為重量百分?jǐn)?shù)。附圖說明圖1A和圖1B表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“A”的IR圖。圖2A和圖2B表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“B”的IR圖。圖3A和圖3B表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“C”的IR圖。圖4表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“A”的X-射線衍射圖。圖5表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“B”的X-射線衍射圖。圖6表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“C”的X-射線衍射圖。圖7表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“A”的固態(tài)C13NMR光譜圖。圖8表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“B”的固態(tài)C13NMR光譜圖。圖9表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合多晶型物“C”的固態(tài)C13NMR光譜圖。圖10A和圖10B表示帕羅西汀鹽酸鹽甲苯溶劑化物的IR圖。圖11A和圖11B表示帕羅西汀鹽酸鹽無水合物“D”型的IR圖。基本上無結(jié)合丙-2-醇或基本上無結(jié)合有機溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的優(yōu)選類型包括 i)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物A型(見下文定義)；ii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物B型(見下文定義)；iii)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物C型(見下文定義)；iv)帕羅西汀鹽酸鹽無水合物D型(見下文定義)。通過晶形、溶劑分析或其它技術(shù)如IR、熔點、X-射線衍射、NMR、DSC、顯微鏡和能區(qū)分不同類型的任何其它分析技術(shù)，可以彼此區(qū)分本專利技術(shù)的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的各種類型，也可以將它們與按EP-B-0223403和International Journal of Pharmaceuties 42，(1988)，135-143所述方法形成物質(zhì)區(qū)分開。例如，通過下列分析數(shù)據(jù)可以將基本無溶劑的A型與其它類型區(qū)分開。當(dāng)以與實施例1描述的物質(zhì)相似的純度(可由常規(guī)方法如HPLC測定)獲得時，A型的熔點為123-125℃，且在約513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402和3631cm-1處具有意義的IR吸收帶(見圖1)。每分鐘10℃測得的DSC放熱表明用開盤在約126℃有最大值，而用閉盤在約121℃有最大值。A型也有基本上相似于圖4所示的X射線衍射圖，例如在6.6、8.0、11.2、13.1°2θ處存在特征峰；且基本上相似于圖7所示的固態(tài)NMR光譜，例如在154.3、149.3、141.6和138.5ppm處具有特征峰。通過下列數(shù)據(jù)可將基本上無溶劑的B型與其它類型區(qū)分開，即當(dāng)以與實施例7所述物質(zhì)相似的純度(可用常規(guī)方法如HPLC測定)獲得時，其熔點為約138℃，且在約538、574、614、675、722、762、782、815、833、884、925、938、970、986、1006、1039、1069、1096、1114、1142、1182、1230、1274、1304、1488、1510、1574、1604和1631cm-1處具有意義的IR吸收帶(圖2)。每分鐘10℃測得的DSC放熱表明在開盤和閉盤在約137℃有一最大值。B型也有與圖5所示的基本上相似的X-射線衍射圖，例如在5.7、11.3、12.4和14.3°2θ處有特征峰，且有與圖8所示的基本上相似的固態(tài)NMR光譜，例如在154.6、148.3、150.1、141.7、142.7和139.0ppm處具有特征峰。通過下列數(shù)據(jù)可將C型與其它類型區(qū)別開即，當(dāng)以與實施例8所述物質(zhì)相似純度(可通過常規(guī)方法如HPLC測定)獲得時它的溶點為約164℃，且在約540、574、615、674、720、760、779、802、829、840、886、935、965、984、1007、1034、1092、1109、1139、1183、1218、1240、1263、1280、1507、1540、1558、1598、1652cm-1處具有有意義的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種制備不含任何等于或超過在常規(guī)真空干燥箱干燥條件下仍將被溶劑化，即結(jié)合的有機溶劑的量的結(jié)合的有機溶劑的帕羅西汀鹽酸鹽無水合物的方法，它包括用置換劑置換帕羅西汀鹽酸鹽溶劑化物中的溶劑化的一種溶劑或幾種溶劑。

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：VW賈西韋茨，N華德，
申請(專利權(quán))人：史密絲克萊恩比徹姆有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]