一種甘氨雙唑鈉合成工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟： （１）甘氨雙唑的制備－酯化反應(yīng) Ａ、于１００升反應(yīng)釜中加入氨三乙酸６．０～８．０公斤（Ｉ，３１．４～４１．８ｍｏｌ）、ＤＭＦ３０公斤和乙酸酐１２～２０公斤（１１８～１９６ｍｏｌ），于５０～８０℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)２～６小時(shí)； Ｂ、加入甲硝唑１４．０～２２．０公斤（８１．８～１２８ｍｏｌ）于反應(yīng)釜中，于４０～８０℃繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)３～７小時(shí)； Ｃ、反應(yīng)結(jié)束后，夾層通冷水冷卻反應(yīng)料液； Ｄ、反應(yīng)液冷至３０℃，加純化水，攪拌至有沉淀析出，冷置＜５℃，１２小時(shí)； Ｅ、沉淀甩干脫水，水洗至中性； Ｆ、離心分離后得甘氨雙唑粗品，濕重９．１８～１３．４公斤，收率４７．０～５１．４％； （２）甘氨雙唑精制 Ａ、將甘氨雙唑粗品濕料置２００升反應(yīng)釜內(nèi)，加３５～６５公斤ＤＭＦ、５０～８０公斤純化水及少量濃氨水加熱回流溶解，加０．４公斤活性炭脫色，趁熱過(guò)濾。濾液置２００升結(jié)晶罐內(nèi)，夾層通冷卻水，料液降溫至０～３０℃。攪拌加入１５％稀鹽酸調(diào)ｐＨ２～５，冷置（＜５℃）析晶； Ｂ、沉淀甩干脫水，用約２００公斤純化水洗至中性； Ｃ、６０～７０℃烘干，得白色粉末狀結(jié)晶甘氨雙唑（精制品）６．０９～８．０４公斤（１２．２～１６．２ｍｏｌ），熔點(diǎn)１１６～１１８℃，收率７５．０～８３．０％； （３）甘氨雙唑鈉的制備－成鹽反應(yīng) Ａ、于１００升反應(yīng)釜中加入２５～４５公斤純化水、１０～３０公斤９５％乙醇，升溫至４０～８０℃后，加８．７公斤（２１．５ｍｏｌ）甘氨雙唑，攪拌均勻后，逐漸加入碳酸氫鈉粉末１～４公斤，于４０～８０℃攪拌溶解。溶解完畢加入活性炭０．５公斤，反應(yīng)０．５小時(shí)； Ｂ、趁熱過(guò)濾，母液置２００升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至５～３０℃，攪拌加入無(wú)水乙醇２５～７５公斤，冷置（０～５℃）析出結(jié)晶； Ｃ、甩干收集沉淀，用無(wú)水乙醇（約需２５公斤）洗滌； Ｄ、真空干燥得甘氨雙唑鈉粗品５．２２～７．３６公斤（９．１０～１２．８ｍｏＬ），收率７４．５～７９．５％； （４）甘氨雙唑鈉的精制 將７．６公斤甘氨雙唑鈉粗品投入５０升反應(yīng)釜，加入２０～３５公斤純化水、１０～３５公斤無(wú)水乙醇，攪拌下加熱至４０～８０℃，攪拌使完全溶解，攪拌加入活性碳０．３公斤，保溫３０分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液置１００升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至５～３０℃，攪拌加入無(wú)水乙醇２５～６０公斤，冷置（０～５℃）析出結(jié)晶，離心過(guò)濾并收集沉淀置真空干燥箱內(nèi)，于６０～７０℃／２０ｍｍＨｇ干燥，得類白至微黃色結(jié)晶粉末狀甘氨雙唑鈉４．１９～６．２８公斤，收率８０．３～８５．３％。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)
具體涉及一種甘氨雙唑鈉的合成工藝。
技術(shù)介紹
癌是世界上發(fā)病和死亡率較高的疾病，嚴(yán)重威脅人類的生命。腫瘤治療目前仍以手術(shù)及放、化療為主。近年來(lái)腫瘤放療的患者與日俱增，然而腫瘤放療效果不夠理想，即使用最大可能的照射劑量或改變照射方法，有時(shí)仍達(dá)不到根治目的。放射增敏劑自50年代后期開(kāi)始研究以來(lái)，目前已研究了多種類型的化合物。其中研究較多的是親電子化合物。英國(guó)Adams從親電子理論和構(gòu)效關(guān)系分析，合成了一系列硝基咪唑類化合物，從中篩選出的咪嗦硝唑(MISO)，是當(dāng)今國(guó)際上公認(rèn)較好的放射增敏劑，已經(jīng)進(jìn)行臨床研究。但因其神經(jīng)毒性大，臨床使用受到限制。甲硝唑是一種抗阿米巴、滴蟲(chóng)病及抗厭氧菌藥物，也屬硝基咪唑類化合物，七十年代被開(kāi)發(fā)為放射增敏劑。該化合物與咪嗦硝唑一樣對(duì)乏氧細(xì)胞有特異的放射增敏作用，但因服用需要?jiǎng)┝看蟛拍墚a(chǎn)生增敏效果，增敏效價(jià)較低，不如咪嗦硝唑，同時(shí)也易引起嚴(yán)重神經(jīng)毒副反應(yīng)，已放棄不用。近年來(lái)正在試驗(yàn)將甲硝唑改為腫瘤局部注藥合并放療。本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)硝基咪唑環(huán)是產(chǎn)生乏氧細(xì)胞放射增敏作用的必要結(jié)構(gòu)，而其毒性主要取決于其在體內(nèi)的分布，尤以腦內(nèi)含量高易引起神經(jīng)毒性等特點(diǎn)。經(jīng)摸索篩選后，于1984年成功地將甲硝唑與氨三乙酸合成甲硝唑氨酸，現(xiàn)名甘氨雙唑。為改善其溶解度，又將甘氨雙唑制成鈉鹽甘氨雙唑鈉。甘氨雙唑鈉經(jīng)過(guò)物理化學(xué)水平(ESR、E′7及E1/2)、分子水平(DNA斷鏈重接)、離體細(xì)胞集落形成、荷瘤(四種腫瘤)整體水平的實(shí)驗(yàn)研究及藥理、毒理試驗(yàn)結(jié)果，均證明它是一種低毒有效的乏氧細(xì)胞放射增敏劑。甘氨雙唑鈉的現(xiàn)有制備方法為以氨三乙酸為原料，在吡啶中與乙酸酐反應(yīng)，所得產(chǎn)物不予分離，直接與甲硝唑反應(yīng)，制得甘氨雙唑(酸)，然后再在乙醇中與碳酸氫鈉成鹽即得。該方法已申請(qǐng)中國(guó)專利，ZL89102182.5 該工藝有以下不足之處(1)吡啶毒性較大，易揮發(fā)，氣味難聞，且反應(yīng)后的母液處理、回收困難；(2)使用吡啶單耗較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種新的合成工藝，降低成本，減輕勞動(dòng)強(qiáng)度。本專利技術(shù)提供了一種甘氨雙唑鈉的合成工藝，該工藝包括下列步驟 (1)甘氨雙唑的制備-酯化反應(yīng)A、于100升反應(yīng)釜中加入氨三乙酸6.0～8.0公斤(I，31.4～41.8mol)、DMF 30公斤和乙酸酐12～20公斤(118～196mol)，于50～80℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～6小時(shí)；B、加入甲硝唑14.0～22.0公斤(81.8～128mol)于反應(yīng)釜中，于40～80℃繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3～7小時(shí)；C、反應(yīng)結(jié)束后，夾層通冷水冷卻反應(yīng)料液；D、反應(yīng)液冷至30℃，加純化水，攪拌至有沉淀析出，冷置(＜5℃)析晶；E、沉淀甩干脫水，水洗至中性；F、離心分離后得甘氨雙唑粗品，濕重9.18～13.4公斤，收率47.0～51.4％。(2)甘氨雙唑精制A、將甘氨雙唑粗品濕料置200升反應(yīng)釜內(nèi)，加35～65公斤DMF、50～80公斤純化水及少量濃氨水加熱回流溶解，加0.4公斤活性炭脫色，趁熱過(guò)濾。濾液置200升結(jié)晶罐內(nèi)，夾層通冷卻水，料液降溫至0～30℃。攪拌加入15％稀鹽酸調(diào)pH2～5，冷置(＜5℃)析晶；B、沉淀甩干脫水，用約200公斤純化水洗至中性；C、60～70℃烘干，得白色粉末狀結(jié)晶甘氨雙唑(精制品)6.09～8.04公斤(12.2～16.2mol)，熔點(diǎn)116～118℃，收率75.0～83.0％。(3)甘氨雙唑鈉的制備-成鹽反應(yīng)A、于100升反應(yīng)釜中加入25～45公斤純化水、10～30公斤95％乙醇，升溫至40～80℃后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨雙唑，攪拌均勻后，逐漸加入碳酸氫鈉粉末1～4公斤，于40～80℃攪拌溶解。溶解完畢加入活性炭0.5公斤，反應(yīng)0.5小時(shí)。B、趁熱過(guò)濾，母液置200升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至5～30℃，攪拌加入無(wú)水乙醇25～75公斤，冷置(0～5℃)析出結(jié)晶。C、甩干收集沉淀，用無(wú)水乙醇(約需25公斤)洗滌。D、真空干燥得甘氨雙唑鈉粗品5.22～7.36公斤(9.10～12.8moL)，收率74.5～79.5％。(4)甘氨雙唑鈉的精制將7.6公斤甘氨雙唑鈉粗品投入50升反應(yīng)釜，加入20～35公斤純化水、10～35公斤無(wú)水乙醇，攪拌下加熱至40～80℃，攪拌使完全溶解，攪拌加入活性碳0.3公斤，保溫30分鐘后趁熱過(guò)濾。濾液置100升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至5～30℃，攪拌加入無(wú)水乙醇25～60公斤，冷置(0～5℃)析出結(jié)晶。離心過(guò)濾并收集沉淀置真空干燥箱內(nèi)，于60～70℃/20mmHg干燥，得類白至微黃色結(jié)晶粉末狀甘氨雙唑鈉4.19～6.28公斤，收率80.3～85.3％。本專利技術(shù)的合成工藝與現(xiàn)有技術(shù)比較如下表1甘氨雙唑粗品合成新、老工藝數(shù)據(jù)比較 注收率以氨三乙酸投料量計(jì)算表2甘氨雙唑粗品精制新、老工藝數(shù)據(jù)比較 質(zhì)量控制方法HPLC法，純度＞95％。表3甘氨雙唑成鹽反應(yīng)新、老工藝數(shù)據(jù)比較 因此，本專利技術(shù)的工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)1、用DMF取代吡啶作為酯化反應(yīng)的溶劑，甘氨雙唑的合成收率提高，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合要求，其中成品的有關(guān)物質(zhì)得到了有效的控制。2、新工藝甘氨雙唑鈉的總收率為30.1～31.6％，較老工藝的26.3～28.6％提高了3.0～3.8％，而每公斤單耗由828～864元降為650～686元。3、新工藝大大降低了生產(chǎn)操作的勞動(dòng)強(qiáng)度，減輕了吡啶廢液處理的負(fù)擔(dān)，有利于三廢處理。4、新工藝中試數(shù)據(jù)表明，新工藝的收率穩(wěn)定，成品質(zhì)量均能符合甘氨雙唑鈉國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS-166(X-143)-2002的各項(xiàng)規(guī)定。本專利技術(shù)的關(guān)鍵中間體甘氨雙唑(酸)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)甘氨雙唑 本品為N，N-雙甘氨酸。按無(wú)水物計(jì)算，含C18H22N8O10不得少于95.0％。外觀 本品為類白色至微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；遇光色漸變深。溶解度 本品在熱乙醇中略溶，在水或丙酮中幾乎不溶。色譜純度 照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。避光操作。取本品約12.5mg，精密稱定，置25ml容量瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺1～2ml，振搖使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(臨用新制)；取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積，按峰面積歸一法計(jì)算，主成分峰面積應(yīng)大于95％。本專利技術(shù)產(chǎn)品藥理、毒理、臨床結(jié)果如下一、藥理、毒理部分1、主要藥效學(xué)I化療增敏藥效學(xué)作用研究如下a、體外試驗(yàn)用常規(guī)體外細(xì)胞克隆活存的方法研究了甘氨雙唑鈉對(duì)卡鉑、環(huán)磷酰胺、和長(zhǎng)春新堿的化療增敏作用。(1)首先用0-1000μg/ml的甘氨雙唑鈉作用于胃癌SGC-790l細(xì)胞株，觀察甘氨雙唑鈉對(duì)細(xì)胞活存的影響。結(jié)果表明，當(dāng)甘氨雙唑鈉的濃度＜50μg/ml時(shí)，對(duì)為癌細(xì)胞的活存無(wú)明顯影響。確定甘氨雙唑鈉的增敏試驗(yàn)濃度不應(yīng)超過(guò)50μg/ml。然后分別用卡鉑(0.5-60μg/ml)、環(huán)磷酰胺(1-100μg/ml)和長(zhǎng)春新堿(1-100μg/ml)分別作用于胃癌細(xì)胞，觀察化療藥物對(duì)細(xì)胞的影響。結(jié)果表明0.5μg/ml的卡鉑、10μg/ml的環(huán)磷酰胺、1μg/ml的長(zhǎng)春新堿即能使胃癌細(xì)胞的活存有顯著降低。(2)選擇10、本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：宣堅(jiān)鋼，吳蓉蓉，莫道明，代朝陽(yáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東綠葉制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
還沒(méi)有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。