一種無定型頭孢呋辛酯的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種制備無定型頭孢呋辛酯的方法，以及由該方法制得的頭孢呋辛酯粉體顆粒。具體地，本發明專利技術是通過反溶劑重結晶的方法來實現無定型頭孢呋辛酯的制備，特別是實現粒徑可控且粒度分布窄的超細或納米級的無定型頭孢呋辛酯顆粒的制備。由于通過該方法制備的頭孢呋辛酯為粒徑可控且粒度分布窄的無定型粉體，因此可提高其生物利用度。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種生物可利用的無定型頭孢呋辛酯及其制備方法。
技術介紹
頭孢呋辛酯，即(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7--3-頭孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯是頭孢呋辛的1-乙酰氧乙基酯。是第二代頭孢菌素類廣譜抗菌劑，對革蘭氏陽性微生物和革蘭氏陰性微生物均有良好的抗菌活性。其結構如下 頭孢呋辛酯分為結晶型和無定型兩種形式，英國專利1,571,683揭示了一種結晶型頭孢呋辛酯的制備方法，但結晶型頭孢呋辛酯不具有生物可利用特性，而已知的口服頭孢菌素(及一般藥物)必須為高度生物可利用形式。在這方面，全世界注冊的可商購頭孢呋辛酯基本上都是無定型的，如美國專利4,820,833中所揭示的，無定型頭孢呋辛酯比結晶型頭孢呋辛酯具有更高的生物利用度。在美國專利4,820,833中描述了將結晶型頭孢呋辛酯溶于有機溶劑，然后用噴霧干燥的方法制備無定型頭孢呋辛酯。目前無定型頭孢呋辛酯工業化所使用的方法多為如美國專利4,820,833所介紹的噴霧干燥法。噴霧干燥法存在設備投資大，溶劑回收困難，干燥過程因為溫度控制不好影響頭孢呋辛酯的質量等問題。在美國專利5,013,833所描述的無定型頭孢呋辛酯的制備方法中，不僅有通過噴霧干燥法制備無定型頭孢呋辛酯，還介紹了用溶劑沉淀法制備無定型頭孢呋辛酯。但該專利介紹的這種方法不能制備得到粒徑可控的無定型頭孢呋辛酯，也不能得到超細乃至納米無定型頭孢呋辛酯，更不能得到粒度可控的超細乃至納米無定型頭孢呋辛酯。并且在傳統的攪拌釜進行的溶劑沉淀法還存在混合不均勻、局部過飽和的問題，從而影響頭孢呋辛酯粉體的質量。因此，本專利技術希望解決的問題是提供新的超細或納米級的無定型頭孢呋辛酯的制備方法。本專利技術的進一步希望解決的問題是提供平均粒徑可控、粒度分布窄的頭孢呋辛酯顆粒。
技術實現思路
在以上現有技術的基礎上，本專利技術的專利技術人發現將含有頭孢呋辛酯的溶液與頭孢呋辛酯不溶解的反溶劑在超重力反應器中混合，或者經過不同的霧化器噴入帶攪拌的反應器中混合，沉淀結晶，可以得到無定型頭孢呋辛酯。具體地說，本專利技術提供一種制備超細無定型頭孢呋辛酯的方法，包括(1)提供包含頭孢呋辛酯的溶液及合適的反溶劑；(2)將所述包含頭孢呋辛酯的溶液和所述的反溶劑分別經過頭孢呋辛酯的溶液入口4和反溶劑入口5基本上同時進入超重力反應器，或將所述包含頭孢呋辛酯的溶液經過霧化器噴入裝有所述反溶劑的攪拌反應器中，從而通過反溶劑重結晶的方式使頭孢呋辛酯重結晶出來，并且(3)收集步驟(2)中得到的頭孢呋辛酯漿料，過濾、干燥得到無定型的超細或納米級頭孢呋辛酯粉體。本專利技術還提供根據上述方法得到的無定型頭孢呋辛酯粉體。根據本專利技術的沉淀結晶方法，溶液與反溶劑充分、均勻接觸和超速分子級的微觀混合，克服了現有技術中溶液與反溶劑接觸不均勻、不充分的問題，同時也避免了現有技術方法中通常出現的局部過飽和的現象。并且由于根據本專利技術的方法，反應物充分均勻接觸和混合，所以降低了沉淀時間，同時還得到了相對于現有技術，更高的產物收率。同時，也減少了對空間的要求，從而有利于大規模工業生產。附圖說明圖1是在本專利技術的一個實施方案中，在無定型頭孢呋辛酯制備操作中所使用的超重力反應器示意圖。圖2是是按照常規方法得到的結晶型頭孢呋辛酯的XRD圖譜。圖3是按照本專利技術所述的氯仿-異丙醚體系得到的無定型頭孢呋辛酯的XRD圖譜。圖4是按照常規方法得到的頭孢呋辛酯的電鏡照片。圖5是按照常規方法得到的頭孢呋辛酯的電鏡照片。圖6是按照本專利技術所述的氯仿-異丙醚體系得到的無定型頭孢呋辛酯的電鏡照片。圖7是按照本專利技術的方法所述的丙酮-異丙醚體系得到的無定型頭孢呋辛酯的電鏡照片。圖8是按照本專利技術所述的乙酸乙酯-異丙醚體系得到的無定型頭孢呋辛酯的電鏡照片。具體實施例方式根據本專利技術的第一方面，提供一種制備超細無定型頭孢呋辛酯的方法，包括(1)提供包含頭孢呋辛酯的溶液及合適的反溶劑；(2)將所述包含頭孢呋辛酯的溶液和所述的反溶劑分別經過頭孢呋辛酯的溶液入口4和反溶劑入口5進入超重力反應器中，或將所述包含頭孢呋辛酯的溶液經過霧化器噴入裝有所述反溶劑的攪拌反應器中，從而通過反溶劑重結晶的方式使頭孢呋辛酯重結晶出來，并且(3)收集步驟(2)中得到的頭孢呋辛酯漿料，過濾、干燥得到無定型的超細或納米級頭孢呋辛酯粉體。在本文中，術語“結晶”包括通常所用的術語結晶和重結晶，是指從任何包含頭孢呋辛酯的溶液，包括頭孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液，頭孢呋辛酯的丙酮溶液，頭孢呋辛酯的三氯甲烷溶液中或頭孢呋辛酯在上述溶劑的混合溶液中結晶得到頭孢呋辛酯顆粒的方法。根據本專利技術所述的方法，其中反溶劑包括與所選溶劑能夠互溶或部分互溶，并且頭孢呋辛酯的溶解度要盡可能小的溶劑，優選所述的溶劑包括甲基叔丁基醚，乙醚，異丙醚，正己烷，水等。本專利技術中所使用的術語“超重力旋轉床”包括本領域中通常所使用的超重力旋轉填充床反應器。因此，術語“超重力旋轉床”，“超重力旋轉填充床反應器”可相互代替。超重力旋轉填充床反應器例如為在中國專利ZL95107423.7、中國專利ZL 92100093.6、中國專利ZL 91109225.2、中國專利ZL 95105343.4、中國專利技術專利申請00100355.0以及中國專利技術專利申請00129696.5中所述的超重力反應器，本專利技術中引入這些專利或專利申請作為參考。用于本專利技術的超重力反應器，包括通常的旋轉填充床和無需填料而在轉子中開有孔道的孔道形(如螺旋孔道形、平板孔道形)超重力反應器。如圖1所示，該超重力反應器包括反應器外殼，液體物料進口，物料分布口、氣體物料進口，轉子，填料填充層，反應物料出口。反應料液由物料分布口進入超重力反應器后，在填料層被分散成細小的小液滴，并在填料層迅速混合均勻。在本專利技術中所使用的超重力反應器中，其中所使用的填料可以包括，但不限于金屬材料和非金屬材料，如絲網、多孔板、波紋板、泡沫材料、規整填料。用于本專利技術的超重力反應器中的轉子通常以至少為約100rpm的轉速旋轉，優選以約500rpm至約5000rpm的轉速，更優選以1000rpm至約3000rpm的轉速旋轉。根據本專利技術的方法，可以通過調節超重力反應器中轉子的轉速而調節所得的頭孢呋辛酯顆粒的平均粒徑大小。盡管不希望受到理論的限定，但是相信本領域普通技術人員可理解的是，超重力反應器的轉速越大時，所得的產品的平均粒徑越小，反之亦然。但通常考慮到經濟例如能耗等的原因，所以反應通常是在優選的轉子的轉速范圍內反應。超重力反應器極大地強化了微觀混合與微觀傳質，使濃度分布均勻，從而產生了在常重力場難以預料的效果，反應時間縮短4-100倍(視反應體系本征反應速率而定)。大幅度提高了生產效率。單位時間單位反應器體積設備的生產能力提高十幾倍到上百倍，降低了能耗。同時改善了超微顆粒的產品粒度。此外由于混合均勻，使顆粒內組成更均勻化，明顯提高了產品的質量與品位。所述的霧化器可以為通常所用的霧化器。例如可能為以下結構帶有細小噴口的靜止的噴頭，噴頭安放于高速旋轉的裝有填料的轉子的中心，料液以一定的速度從噴口噴出后，經高速旋轉動填料層剪切霧化后成為極其細小的霧狀液滴。傳統的攪拌釜式反應器存在這樣的缺點料液從加料口進入反應器后。不能很快的均勻混合到反應器的各個部分，從而造成局部過飽本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備超細無定型頭孢呋辛酯的方法，包括（１）提供包含頭孢呋辛酯的溶液及合適的反溶劑；（２）將所述包含頭孢呋辛酯的溶液和所述的反溶劑分別經過頭孢呋辛酯的溶液入口４和反溶劑入口５基本上同時進入超重力反應器，或將所述包含頭孢呋辛 酯的溶液經過霧化器噴入裝有所述反溶劑的攪拌反應器中，從而通過反溶劑重結晶的方式使頭孢呋辛酯重結晶出來，并且（３）收集步驟（２）中得到的頭孢呋辛酯漿料，過濾、干燥得到無定型的超細或納米級頭孢呋辛酯粉體。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳建峰，鐘杰，沈志剛，張紀堯，
申請(專利權)人：北京化工大學，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]