一種制備脫水長春堿或其可藥用鹽的方法，包括： 將長春堿（Ⅰ）在威爾斯邁爾試劑作用下進行脫水反應得到脫水長春堿（Ⅱ）： ＊＊＊ 其中 ＊＊＊。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化學制藥領域，具體而言，本專利技術涉及一種新的抗癌藥長春瑞濱的合成中間體長春堿的合成方法。長春瑞濱(商品名諾維本(Navelbing))是一種新型的半合成長春堿類抗癌藥。由于其獨特的結構改變，使其比長春花堿、長春新堿、長春酰胺等其它長春花生物堿神經毒性小且有更強的抗腫瘤活性。US4307100A等文獻報道了多種長春瑞濱的合成方法，但是，由于長春瑞濱的結構復雜，這些合成方法的產率都比較低，尤其是其中的中間體脫水長春堿的合成收率低。本專利技術人經過長期的研究發現，通過使用新的脫水劑等技術方案，可以明顯地提高合成脫水長春堿的產率，由此完成本專利技術。本專利技術的目的是提供了一種合成脫水長春堿的新方法；本專利技術的另一目的是提供了威爾斯邁爾試劑在由長春堿合成脫水長春堿中的用途。長春瑞濱及其可藥用鹽的合成一般是以硫酸長春堿為原料，經過脫水、溴化、縮環成鹽等步驟制備得到長春瑞濱及其可藥用鹽。現有技術中，第一步脫水反應通常采用POCl3或SOCl2/DMF試劑脫水。但是使用這些試劑存在著副反應多，組份復雜，提取時容易乳化等諸多缺點，使得脫水反應和總合成收率偏低。本專利技術人通過改變脫水劑來提高第一步脫水反應的收率和質量。本專利技術使用的試劑是威爾斯邁爾試劑(Vilsmeier Reagent，即氯甲叉二甲基氯化銨)，該試劑可由DMF與SOCl2或草酰氯制得。通過將本專利技術的方法與現有技術中的方法進行比較，可以看出，使用Vilsmeier Reagent進行脫水反應，得到的脫水長春堿的純度和收率都得到明顯的提高，同時由于脫水長春堿純度的提高對后面的柱分效率也有明顯的影響，從而使長春瑞濱的總收率得到提高，總收率可以原來的20％提高到30％以上。本專利技術合成脫水長春堿以及制備長春瑞濱及其可藥用鹽的方法包括如下步驟(1).長春堿(I)在威爾斯邁爾試劑作用下進行脫水反應得到脫水長春堿(II) 其中 反應在極性溶劑中進行，所述極性溶劑可以為低級醇，二甲基甲酰胺，乙腈或它們的混合物等，優選乙腈，反應條件較為溫和，不需深冷，在常溫下即可進行；(2).將脫水長春堿(II)進行鹵化如溴化反應得到化合物(III) 其中 溴化試劑可以使用鄰苯二甲酰亞胺溴化物(NBS)，其使用量可以降至理論量使雜質相對減少；(3).將化合物(III)進行縮環反應得到得到長春瑞濱，如果需要，可以將長春瑞濱傳化成其可藥用鹽如酒石酸鹽 其中 本專利技術的另一特點是脫水劑威爾斯邁爾試劑()是被制備好之后加入到長春堿脫水反應中的，這樣處理，不僅提高脫水反應的產率，而且減少了副反應及其產物，由此簡化了后續反應的處理步驟，提高了長春瑞濱及其可藥用鹽的總產率。本專利技術使用的脫水劑氯甲叉二甲基氯化銨()可以通過使用二甲基甲酰胺(DMF)與氯化亞硯或草酰氯等氯化試劑在有機溶劑中反應制備得到 反應要求無水條件，有機溶劑可以為乙醚，四氫呋喃，乙腈或它們的混合物等，優選乙醚。本專利技術的最大優點在于第一步脫水反應試劑的改變，大大地提高了反應的產率，從而大大地提供了合成長春瑞濱的產率，由于長春瑞濱結構復雜，合成難度大，因此，本專利技術的方法具有很好的經濟價值。下面通過實施例對本專利技術作進一步說明。應該理解的是，本專利技術實施例所述制備方法僅僅是用于說明本專利技術，而不是對本專利技術的限制，在本專利技術的構思前提下對本專利技術制備方法的簡單改進都屬于本專利技術要求保護的范圍。除非另有說明，本專利技術中的百分數是摩爾百分數。實施例1由長春堿(I)制備脫水長春堿(II)(1).本專利技術方法a.制備威爾斯邁爾試劑(Vilsmeier Reagent)氯甲叉二甲基氯化銨 在5000ml反應瓶中加入3.3升無水乙醚和112克二甲基甲酰胺(DMF，事先經過脫水)，攪拌下滴加入195克草酰氯，反應一小時后減壓濃縮至干得140克試劑產物；b.用威爾斯邁爾試劑將硫酸長春堿脫水制備脫水長春堿 其中 在氮氣保護下，將48克步驟a中制備得到的Vilsmeier Reagent試劑和60ml DMF加入反應瓶中，攪拌下于0℃加入含硫酸長春堿(I)22克(24.2mmol)的乙腈(460ml)溶液，反應液于10℃反應2小時，再升至室溫反應6小時，反應結束后降溫至0℃，加入800ml冰水，并用氨水調節pH至9，乙醚提取，水洗，有機相濃縮得(II)20克，HPLC純度為80％，收率為83％。(2).對比實施例在氮氣保護下，原料硫酸長春堿(I)18克(19.8mmol)溶于240ml DMF中，冷至-40℃滴加入36ml(0.497mol)SOCL2的DMF(60ml)溶液，滴完后升溫至0至5℃攪拌反應12小時，再冷至5℃以下，攪拌下加入720ml冰水，用濃氨水調pH至9，乙醚提取，水洗，水相濃縮得固體產物(II)13克，HPLC純度為67％。收率55％。相對保留時間(相對于長春瑞濱堿)在0.86的雜質由方法(2)的10％降低至方法(1)的3％以下(該雜質柱分很難除去)，大大地提高了柱分的收率。實施例2由脫水長春堿(II)溴化制備化合物(III) 其中 在氮氣保護下，將20克脫水長春堿(II)(HPLC純度為80％)加入到反應瓶中，加入400ml二氯甲烷攪拌使其溶解，降至0℃后，加入三氟乙酸(13ml)的二氯甲烷(100ml)溶液，降溫至-55℃，慢慢滴加入鄰苯二甲酰亞胺溴化物(NBS，3.6g)的二氯甲烷(250ml)溶液，滴完后于此溫度下攪拌反應10分鐘，TLC顯示原料消失后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液1200ml，分層，有機相用水洗至中性，濃縮干得18克化合物(III)，直接投入下一步反應。實施例3由化合物(III)制備長春瑞濱堿(VI)化合物 其中 在氮氣保護下，將上述溴化物18g(III)加入到反應瓶中，加入1000ml四氫呋喃溶解，再加入5克四氟硼銀的水溶液(150ml)，升溫至50℃反應40-60分鐘，TLC顯示原料消失后，降至室溫，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉調pH至8.5-9，氯仿提取，濃縮至干得長春瑞濱堿(IV)16.8克，HPLC純度為76％以上。將上長春瑞濱堿(IV)16.8克上柱，80克堿性氧化鋁柱，然后用洗脫劑洗脫，收集產物純度90％(HPLC)以上(原來只能得到80-85％)，濃縮干得14克。將得到的14克氧化鋁柱分產物上400克細硅膠柱，洗脫劑洗脫收集純度在97％以上濃縮干后得8.5克。(原工藝該步柱分純度在97％以上只有6.5克，并且柱分周期和原料消耗較原工藝都大為縮短和減少)將得到的97％以上8.5克產物上80克堿性氧化鋁柱，然后洗脫劑洗脫，收集純度為99.5％以上的組份濃縮干得6.6克。經以上處理后實施例2實施例3合并總收率為42％。實施例4制備長春瑞濱酒石酸鹽(V)結晶 其中 將實施例3得到的純度在99.5％以上產物6.6克IV用33ml丙酮溶解后，滴加入2.41克酒石酸的丙酮溶液120ml，過濾，濾液減壓濃縮至結晶析出，冰箱冷凍使結晶完全，過濾，烘干得7.92克化合物(V)，收率87％。實施例1-4的合成總收率30.4％。權利要求1.一種制備脫水長春堿或其可藥用鹽的方法，包括將長春堿(I)在威爾斯邁爾試劑作用下進行脫水反應得到脫水長春堿(II) 其中2.根據權和要求1的方法，其特征在將制備好的威爾斯邁爾試劑加入到反應體系中本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：夏德生，包俊敏，陳云華，
申請(專利權)人：浙江海正藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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