氨基苯氧基乙酰胺衍生物和含有它們的藥物組合物制造技術

本發明專利技術提供了式（Ｉ）表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中，Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［４］分別是氫原子或選擇性地取代的烷基；Ｅ＃＋［１］是基團－ＮＲ＃＋［４］－和Ｅ＃＋［２］是氧原子或基團－ＮＲ＃＋［１０］－；Ｑ是基團－Ｘ－Ｙ－Ｑ’，（Ｘ和Ｙ是連接鍵，Ｘ是亞烷基、亞烯基等；Ｙ選自Ｃ＝Ｏ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ等；Ｑ’是氫原子或可以被取代的苯基、吡啶基等）；這些化合物通過誘導鈣結合蛋白Ｄ－２８ｋ，Ｃａ＃＋［２＋］結合蛋白質的一種，具有神經保護效果。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及含有氨基苯氧基乙酰胺衍生物和它們可藥用的鹽作為活性組分的大腦功能或器官疾病改善和治療劑，它們通過誘導鈣結合蛋白D-28k，Ca2+-結合蛋白中的一種，的產生而具有神經保護作用，本專利技術還涉及選擇這些神經保護性氨基苯氧基乙酰胺衍生物的方法。更具體地說，本專利技術涉及用于各種大腦機能障礙的治療和改善劑，所述機能障礙是由各種局部缺血疾病，例如腦梗塞、腦內出血和腦動脈硬化引起的。此外，本專利技術涉及用于由于老年性癡呆、腦損傷或外科手術后遺癥、早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化和杭廷頓氏舞蹈病等引起的各種腦器官疾病的治療和改善劑。
技術介紹
人們認為在腦損傷和腦血管疾病，例如腦內出血、短暫腦局部缺血和腦梗塞中觀察到的神經細胞的進行性和延遲死亡主要是由于細胞內Ca2+濃度增加引起，其中與信號轉導有關的各種因素會引起，例如由于過度釋放谷氨酸鹽導致的是內部應激性的受體異?；罨㈦x子通道的活化和反應氧物質/游離基的誘導。由此觀點，用于谷氨酸鹽受體的拮抗劑，鈣通道阻滯劑、抗氧化劑等已應用于預防或抑制神經變性的藥物。然而，這些臨床使用的藥物僅抑制與增加細胞鈣離子濃度有關的少量途徑，因此仍不足以用于預防或抑制神經變性。與之相反，鈣結合蛋白D-28k的內部產生通過許多生理活性物質，例如FGF、NT-3、NT-4/5、BDNF、IGF-I/II、PDGF、雌激素等的受體的活化引起，以及通過FGF受體的活化引起，所述FGF受體是神經生長因子受體之一。并且鈣結合蛋白D-28k，Ca2+-結合蛋白中的一種，主要分布在腦神經系統中對抗局部缺血疾病的易損位置，它已知顯示對細胞內Ca2+濃度增加的緩解作用。因此，如果鈣結合蛋白D-28k，Ca2+-結合蛋白本身的一種，能夠供給于細胞中，預期可獲得對抗由各種途徑引起的細胞內Ca2+濃度增加的充分的神經保護效果。也就是，人們預期含有鈣結合蛋白D-28k的藥物將是對腦功能和歸于各種局部缺血疾病，例如腦梗塞、腦內出血和腦動脈硬化的非常有效的治療和改善劑。人們同樣預期對歸于老年性癡呆、腦損傷或外科手術的后遺癥、早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化等引起的腦局部缺血疾病導致的腦機能障礙是有效的。然而，考慮到由于鈣結合蛋白D-28k本身是28Kd(千道爾頓)分子量的不穩定的大分子量蛋白質在藥理學和藥學方法中存在的限制，非常困難并因而不可能向人體中樞神經系統內的所需位置直接給藥鈣結合蛋白D-28k蛋白質。另一方面，能夠包括產生鈣結合蛋白D-28k蛋白質的較低分子量化合物可用常規技術容易地制備成不同種類的藥物組合物。因此，這些較低分子量的化合物一旦容易地給藥至人體內時，將誘導神經保護性鈣結合蛋白D-28k蛋白質的產生，顯示對細胞內Ca2+濃度增加的緩解作用。即，這些較低分子量的化合物可以是用于改善和治療腦功能和器官疾病的有效藥物化合物。在這些情況下，本專利技術的一項目的是選擇和提供經不同生理學活性物質的受體磷酸化作用能夠誘導鈣結合蛋白D-28k，Ca2+結合蛋白的一種，產生的較低分子量神經保護化合物，以及提供在合適制劑，例如靜脈注射溶液中的低毒性藥物組合物。本專利技術的另一個目的是提供用于由于各種局部缺血疾病，例如腦梗塞、腦內出血和腦動脈硬化引起的腦功能疾病以及腦器官疾病，例如老年性癡呆、腦損傷或外科手術的后遺癥、早老性癡呆、帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化的治療和改善劑。專利技術公開作為本專利技術的一個方面，它提供了如下式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物 其中，R1、R2、R3和R4分別是氫原子或可以被取代的低級烷基；R5、R6、R7和R8分別是氫原子或可以被取代的低級烷基；E1是基團-NR9(其中R9是氫原子或可以被取代的低級烷基)；E2是氧原子或基團-NR10(其中R10是氫原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基)；Q是基團-X-Y-Q′，其中X是連接鍵、低級烷基、低級烯基或低級炔基；Y是連接鍵或選自C＝O、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-O-、-S-、CH(OH)、-O-CH(OH)和-O-CH2-CH(OH)的基團，其中酰氨基的氫原子可以被低級烷基取代；和Q’是氫原子或選自芳基、雜芳基、飽和或不飽和環狀烴基和飽和或不飽和雜環基的環狀基團，其中在Q′環狀基團中的一個或多個氫原子可以被取代；其前提是，當X和Y均是連接鍵時，則Q′不是氫原子；或其前提是，當X和Y之一是除連接鍵之外的基團時，則E2是基團-O-和所有基團R1、R2、R3和R4都不是氫原子；或其可藥用的鹽。在低級烷基的描述中尤其可以是直鏈或支鏈的碳原子數為C1-C6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等，更優選甲基或乙基。在低級烯基的描述中尤其可以是C1-C6烯基，和低級炔基尤其可以是C1-C6炔基。此外，本專利技術提供式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中R1、R2、R3和R4均是甲基；當E1是氧原子時，E2是基團-NR9(其中R9是氫原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基或可以被取代的芳烷基)；或當E1是基團-NR10(其中R10是氫原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基；或可以被取代的芳烷基)；E2是氧原子； R5、R6、R7和R8分別是氫原子或低級烷基；Q是基團-X-Y-Q′，(其中Q′是氫原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的喹啉基、可以被取代的異喹啉基、可以被取代的苯并噻唑基或可以被取代的苯并咪唑基)；或其可藥用的鹽。更具體地說，如下化合物組(1)至(4)是本專利技術的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物的具有杰出效果的具體實施方案。(1)權利要求1要求保護的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中R1、R2、R3和R4分別是氫原子或可以被取代的烷基；R5是氫原子或可以被取代的烷基；E1是-NH-；E2是氧原子；或其可藥用的鹽。(2)權利要求1要求保護的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中R1、R2、R3和R4分別是氫原子或可以被取代的烷基；R5是氫原子或可以被取代的烷基；E1和E2是-NH-；或其可藥用的鹽。(3)權利要求2要求保護的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中R5是氫原子或可以被取代的烷基；E1是-NH-；E2是氧原子；當X是連接鍵時，Y是-CONH-；或當X是-CONH-時，Y是連接鍵；Q′是可以被取代的苯基；或其可藥用的鹽。(4)權利要求2要求保護的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中R5是氫原子或可以被取代的烷基；E1是-NH-；E2是氧原子；X是連接鍵或亞烷基和Y是基團-CH(OH)-、-O-CH(OH)-和-O-CH2-CH(OH)-之一；Q′是可以被取代的苯基；或其可藥用的鹽。根據本專利技術人的研究，已證實式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物在低濃度下有效地誘導鈣結合蛋白D-28k的產生，具有杰出的神經保護效果。此外，這些化合物還證實具有高的安全界限，適用于制備各種藥物組合物。因此，作為進一步的實施方案，本專利技術提供含有式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可藥用的鹽作為活性組分的用于腦功能和器官疾病的改善和治療劑。作為另一實施方案，本專利技術提供選擇(篩選)能夠誘導鈣結合蛋白D-28k，Ca2+結合蛋白的一種，產生的較低分子量化合物的有效和簡單的方法。選擇低分子量化合物的方法由如下若干評價試驗組成(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
如下式（Ⅰ）表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可藥用的鹽： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分別是氫原子或低級烷基； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分別是氫原子或低級烷基； Ｅ↑［１］是基團－ＮＲ↑［９］－（其中Ｒ↑［９］是氫原子或低級烷基）； Ｅ↑［２］是氧原子或基團－ＮＲ↑［１０］－（其中Ｒ↑［１０］是氫原子或可以被取代的低級烷基）； Ｑ是基團－Ｘ－Ｙ－Ｑ′，其中Ｘ是連接鍵、低級烷基、低級烯基或低級炔基；Ｙ是連接鍵或選自Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、－Ｏ－、－Ｓ－、ＣＨ（ＯＨ）、－Ｏ－ＣＨ（ＯＨ）和－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－的基團，其中酰氨基的氫原子可以被低級烷基取代；和Ｑ′是氫原子或選自芳基、雜芳基、飽和或不飽和環狀烴基和飽和或不飽和雜環基團的環狀基團，其中在Ｑ′環狀基團中的一個或多個氫原子可以被取代； 在Ｘ和Ｙ均是連接鍵的情況下，則Ｑ′不是氫原子；或在Ｘ和Ｙ之一是除連接鍵之外的情況下，則Ｅ↑［２］是基團－Ｏ－和所有基團Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］不是氫原子。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：竹本尚弘，案浦洋一，村山宣人，
申請(專利權)人：第一阿斯比奧制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]