用作半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制劑的螺旋雜環化合物制造技術

本文公開了定義的化學式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅰａ）及（Ⅰｂ）的新穎組織蛋白酶Ｓ、Ｋ、Ｆ、Ｌ和Ｂ的可逆抑制性化合物，化合物有用于治療自身免疫疾病。也揭示制備這些新穎化合物的方法。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術是關于肽基螺旋雜環系、脒基及胍基化合物。化合物是半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S、K、F、L及B的可逆抑制劑，并因此有用于治療自身免疫與其它相關的疾病。本專利技術也關于制備這些化合物及含有該化合物的藥物組合物的方法。
技術介紹
組織蛋白酶S和組織蛋白酶K是在半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶總科內的木瓜蛋白酶科的成員。木瓜蛋白酶科是半胱氨酸蛋白酶的最大的科，并包括如組織蛋白酶B、H、K、L、O及S之類的蛋白酶(A.J.Barrett等人，1996年的Perspectives in Drug Discovery and Design，6，1)。半胱氨酸蛋白酶在人類生物學及疾病中起重要的作用，包括動脈硬化、肺氣腫、骨質疏松癥、慢性炎癥及免疫失調(H.A.Chapman等人，1997年，Ann.Rev.Physiol.，59，63)。組織蛋白酶S在調節抗原呈遞及免疫性中起關鍵作用(H.A.Chapman，1998年，Current Opinion in ImmunologY，10，93；R.J.Riese等人，1998年，J.Clin.Invest.，101，2351；R.J.Riese等人，1996年，Immunity，4，357)。組織蛋白酶S缺乏的老鼠損害不變化鏈的降解作用，造成降低的抗原呈遞及生發中心的形成，并減低以膠原蛋白引發的關節炎的感受性，顯示對組織蛋白酶S抑制劑治療的可能性(G.Shi等人，1999年，Immunity，10，197；T.Y.Nakagawa等人，1999年，Immunity，10，207)。免疫反應的特異性是依賴于外來蛋白質的處理及在細胞表面上抗原肽的呈遞。抗原肽呈現聯結至MHC類II的一種在呈現血細胞生成譜系的細胞(如B細胞、巨噬細胞及枝狀細胞)的特定抗原中呈現的雜二聚糖蛋白。對效應細胞(如T-細胞)的抗原呈遞在非自主識別及因而引起免疫應答中的基本步驟。最近MHC類II雜二聚物表明與稱為不變性鏈的第三分子細胞內締結。在裝載抗原前，不變性鏈會加速類II輸送至核內體區并穩定類II蛋白質。不變性鏈會直接與在抗原聯結槽中的類II二聚物相互作用，因此必須將其蛋白水解及除去，或不可以裝載或存在抗原。目前的研究建議使不變性鏈通過在細胞內以MHC類II復合物區域化的組織蛋白酶S選擇性地蛋白水解。組織蛋白酶S會降解不變性鏈成為小肽(稱為CLIP)，其會占據抗原聯結槽。通過MHC類II與HLA-DM的相互作用而使CLIP自MHC類II中釋出，類MHC分子因此會放出MHC類II，以使其與抗原肽締結。接著MHC類II-抗原復合物輸送至細胞表面，以呈遞至T-細胞并引起免疫反應。通過不變性鏈的蛋白降解成為CLIP的組織蛋白酶S提供產生免疫反應的基本步驟。接著通過組織蛋白酶S阻止不變性鏈降解的抑制抗原呈遞所提供免疫調節機制。已長期希望使控制抗原特異的免疫反應成為自身免疫疾病有用及安全的治療。這些疾病包括節段性回腸類及關節炎與其它的T-細胞引起的免疫反應(C.Janeway及P.Travers，1996年，Immunobiology，The ImmuneSystem in Health and Disease，Chapter 12)。而且，具有寬pH特異性的組織蛋酶S已與各種有關細胞內蛋白水解的其它疾病產生關連，如阿爾茨海默氏病(U.Muller-Ladner等人，1996年，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，87)及動脈硬化(G.K.Sukhova等人，1998年，J.Clin.Invest.，102，576)。已發現組織蛋白酶S抑制劑會阻斷IgE值上升及在肺過敏癥的老鼠模型的肺中的嗜曙紅細胞滲入，故認為組織蛋白酶S可能涉及氣喘(R.J.Riese等人，J.Clin.Investigation，1998年，101，2351)。已在巨噬細胞中發現一種半胱氨酸蛋白酶，組織蛋白酶F，并也涉及抗原處理。在激發的肺巨噬細胞中及可能的其它抗原表現細胞中的組織蛋白酶F可能在通風性炎癥中起作用(G.-P.Shi等人，J.Exp.Med.，2000年，191，1177)。在破骨細胞中發現另一種高度表達的半胱氨酸蛋白酶，組織蛋白酶K，并會降解骨膠原蛋白及其它的骨基質蛋白質。組織蛋白酶K抑制劑在老鼠中表明抑制骨回吸作用。因此，組織蛋白酶K可在破骨細胞的骨回吸作用中起作用，并且組織蛋白酶K抑制劑可能有用于治療涉及骨回吸作用的疾病，如骨質疏松癥(F.Lazner等人，Human Molecular Genetics，1999年，8，1839)。半胱氨酸蛋白酶以具有在起親核性作用的活性位點上的半胱氨酸殘基為特征。活性位點也包括組氨酸殘基。在組氨酸上的咪唑環起堿的作用，以在活性位點半胱氨酸上產生硫醇鹽陰離子，以增加其親核性。在通過蛋白酶識別的底物時，則裂解的酰胺鍵朝向活性位點，在此硫醇鹽攻擊羰基碳，以形成酰基-酶中間物并裂解酰胺鍵，產生胺。接著水裂解酰基-酶類，以產生酶并放出底物的其它裂解產物(羧酸)。半胱氨酸蛋白酶包括可與活性位點半胱氨酸以可逆或不可逆方式反應的官能度。已說明(D.Rasnick，1996年，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，47)在半胱氨酸蛋白酶抑制劑上的反應性官能度的實例包括肽基重氮甲烷、環氧化物、單氟代鏈烷及酰氧基甲烷，其以不可逆使半胱氨酸硫醇烷基化。其它的不可逆抑制劑包括邁克爾(Michael)接受劑，如肽基-乙烯基酯及其它的羧酸衍生物(S.Liu等人，J.Med.Chem.，1992年，35，1067)與乙烯砜(J.T.Palmer等人，1995年，J.Med.Chem.，38，3193)。與活性位點半胱氨酸形成可逆復合物的反應性官能度包括肽基醛(R.P.Hanzlik等人，1991年，Biochim.Biophys.Acta.，1073，33)，它是非選擇性的，抑制半胱氨酸及絲氨酸蛋白酶兩者以及其它的親核劑。肽基腈(R.P.Hanzlik等人，1990年Biochim.Biophys.Acta.，1035，62)具有比醛低的反應性，并因此對更多的親核性半胱氨酸蛋白酶更具有選擇性。也已經提出各種反應性酮是半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制劑的報告(D.Rasnick，1996年，同上)。除了與活性位點的親核性半胱氨酸反應外，反應性酮可與水反應，形成可起過渡態抑制劑的半酮縮醇。已提出組織蛋白酶S抑制劑的實例。J.L.Klaus等人(WO 9640737)說明包括組織蛋白酶S的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其包括乙二胺。在Palmer等人的美國專利申請No 5,776,718中，以其最寬的觀點揭示含有通過兩個碳原子連結至電子排出基(EWG)的標的基的蛋白酶抑制劑。本專利技術的化合物在結構上是不相同的，并因此不包括具有特殊具體實施例的5,776,718專利，它具有比現有技術最接近的化合物出乎預料的更大的活性。E.T.Altmann等人提出組織蛋白酶S抑制劑的其它實例(WO 9924460，1999年)，其說明二肽基腈具有組織蛋白酶B、K、L及S抑制劑的活性。WO公開文本未揭示任何具有亞胺基或胍基部分的化合物，并在P2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化學式（Ⅰ）的化合物及其在藥物上可接受的衍生物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｈｅｔ是哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、哌嗪基、１，４，５，６－四氫嘧啶－２－基胺、二氫＊唑基 、１，２－噻嗪烷基－１，１－二氧化物、１，２，６－噻二嗪烷基－１，１－二氧化物、異噻唑烷基－１，１－二氧化物或咪唑烷基－２，４－二酮，視需要每一個環可以一或數個Ｒ↓［５］取代；Ｙ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是Ｃ１－５烷基、Ｃ１－５烷氧基、芳 氧基、Ｃ３－７環烷基、苯基、芐基、萘基、四氫萘基、Ｃ１－５烷基磺酰基Ｃ１－５烷基、Ｃ３－７環烷基磺酰基Ｃ１－５烷基、芳基磺酰基Ｃ１－５烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、異＊唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并＊唑基、喹喔啉基或氨基；其中視需要Ｒ↓［１］可以一或數個Ｒ↓［ａ］取代；Ｒ↓［ａ］是Ｃ１ －５烷基、Ｃ３－７環烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并＊唑基、苯并異＊唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、Ｃ１－５烷氧基、Ｃ１－５烷酰基、Ｃ１－５烷酰氧基、芳氧基、芐氧基、Ｃ１－５烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳酰氧基、氨甲酰基（其中氮原子可單獨地以Ｃ１－８烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基單－或二－取代）； 或Ｒ↓［ａ］是Ｃ１－５烷酰基氨基、芳酰氨基、Ｃ１－５烷基硫代（其中硫原子可氧化成亞砜或砜）、脲基（其中氮原子或可單獨地以烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：米歇爾J伊曼紐爾，利厄L弗賴伊，尤金R希基，劉為民，蒂納M莫威克，德尼斯M斯佩羅，孫三興，戴維S湯姆森，揚西D沃德，埃里克RR揚，
申請(專利權)人：貝林格爾英格海姆藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]