氯苯胺衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供通式（Ⅰ）的化合物，其生理上可接受的鹽以及它們的溶劑化物，＆式中Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］和Ｈｅｔ的含義見(jiàn)說(shuō)明書所述。該化合物對(duì)β－［２］－腎上腺受體有刺激作用，并可用于可逆的氣管梗阻如氣喘病和慢性支氣管炎的治療。Ａ６１Ｋ３１／５０５，Ａ６１Ｋ３１／５５（*該技術(shù)在2009年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)是關(guān)于對(duì)β2-腎上腺受體具有刺激作用的氯苯胺衍生物、其制備方法、含該物質(zhì)的藥物組合物以及它們?cè)谒幬镏械挠猛尽Ｔ诒緦＠夹g(shù)前，作為對(duì)β-腎上腺受體具有刺激作用的支氣管擴(kuò)張藥的氯苯胺衍生物已有所描述，如英國(guó)專利1178191描述了如下的結(jié)構(gòu)式的化合物 其中取代基Hal表示Br或Cl原子，R1表示氫或羥基，R2和R3各自表示氫或C1～4的烷基，R4和R5各自表示氫、C1-6的烷基、鏈烯基、炔基、羥烷基、烷氧基烷基、二烴基氨基烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基或金剛烷基基團(tuán)、或NR4R5形成一任意由C1-3烷基基團(tuán)取代的雜環(huán)。英國(guó)專利2165542A和2182658A描述了如下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1和R2各自表示氫或C1-3的烷基，X表示C1-6的亞烷基、C2-6的亞烯基、或C2-6的亞炔基，Y表示C1-4的亞烷基、C2-4的亞烯基或C2-4的亞炔基，Ar表示任意由一個(gè)或多個(gè)各種特定的取代基取代的苯基?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一組與英國(guó)專利1178191、2165542A和2182658A描述的在結(jié)構(gòu)上不同的新的化合物，它具有希望的和有用的活性外觀。因此，本專利技術(shù)提供了通式(Ⅰ)的化合物 和其生理上可接受的鹽以及它們的溶劑化物(如水合物)，其中，Q表示氯原子或三氟甲基基團(tuán)，X表示鍵或C1-6的亞烷基、C2-6的亞烯基或C2-6亞炔基鏈，Y表示鍵或C1-6的亞烷基、C2-6的亞烯基或C2-6的亞炔基鏈，但在鏈X和Y中碳原子總數(shù)不能大于10，鏈XCH2和CH2Y可各自由一個(gè)或兩個(gè)C1-3的烷基任意取代，或者當(dāng)一個(gè)碳原子由2個(gè)烷基基團(tuán)取代時(shí)，它們可連接形成亞烷基基團(tuán)，R表示氫原子或C1-3的烷基，R1和R2各自表示氫原子或C1-3的烷基基團(tuán)，但R1和R2中的碳原子總數(shù)不能大于4，Het表示苯并雜芳基或單環(huán)雜芳基，其中雜芳基是5或6節(jié)的并含有1、2或3個(gè)雜原子，雜原子之一是氮原子，其他的表示氮、氧或硫原子，基團(tuán)Het可任意由一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、-NR3R4和COR8，其中R3和R4各自表示氫原子或C1-4的烷基或-NR3R4形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)氨基基團(tuán)，在環(huán)中任意含一個(gè)或多個(gè)選自-O-或-S-的原子、或一個(gè)-NH-或-N(CH3)-基，R8表示羥基、C1-4的烷氧基或-NR3R4;以(ⅰ)當(dāng)Het表示由-NR3R4或COR8取代的吡啶基團(tuán)并且Q為氯原子時(shí)、或(ⅱ)當(dāng)Het表示任意由一個(gè)或多個(gè)選自氫、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基基團(tuán)取代的吡啶基團(tuán)時(shí)為條件，Y表示一個(gè)鍵或C1-4的亞烷基、C2-4的亞烯基或C2-4的亞炔基鏈，因此，在上述兩種情況下，R表示C1-3的烷基和/或-XCH2-和-CH2Y-鏈中的被一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷基取代的至少一個(gè)鏈。人們將會(huì)知道，通式(Ⅰ)的化合物擁有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此根據(jù)本專利技術(shù)的化合物包括所有的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物，還包括各種外消旋物。優(yōu)選的化合物為 基團(tuán)中的碳原子為R構(gòu)型。在通式(Ⅰ)中，鏈XCH2可以是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-CH2C≡CCH2-、-(CH2)2CH＝CHCH2-、-(CH2)2C≡CCH2-、-CH＝CH(CH2)2-、-CH＝CH(CH2)3-或-CH2C≡C(CH2)2-。任意取代的鏈CH2Y可以是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-、-(CH2)2CH＝CH-或-(CH2)2C≡C-。在鏈X和Y中碳原子的總數(shù)最好為4至10。在鏈X和Y中碳原子總數(shù)為4、5、6、7、8或9的化合物尤其被優(yōu)選。一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中X表示C3-4的亞烷基鏈，Y表示C1-5的亞烷基鏈。特別優(yōu)選的這種化合物是其中X表示-(CH2)4-，Y表示-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。在通式(Ⅰ)的化合物中，R、R1和R2可各自為甲基、乙基、丙基或異丙基。如果R1和R2之一為丙基或異丙基，另一個(gè)就為氫原子或甲基。R、R1和R2各自優(yōu)選為氫原子或甲基。一組優(yōu)選的化合物是其中R表示氫原子的化合物。另一組優(yōu)選的化合物是其中R1和R2都表示氫原子，或R1是氫原子、R2是C1-3的烷基、最好是甲基，或者R1是甲基、R2也是甲基?；鶊F(tuán)Het通過(guò)雜芳環(huán)中任一適合的位置連接到分子的剩余部分。在基團(tuán)Het中的任一取代基團(tuán)可以是在苯和/或雜芳環(huán)中任一適合的位置。Het最好是選自下述的基團(tuán)嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基和吡啶基。特別優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)的化合物是其中Het表示嘧啶基或噻唑基的化合物。當(dāng)基團(tuán)Het被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代時(shí)，這些鹵原子可以是氯、氟或溴。當(dāng)-NR3R4表示飽和的雜環(huán)氨基時(shí)，它可以是吡咯烷基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、嗎啉代、高嗎啉代或噻嗎啉代。本專利技術(shù)優(yōu)選的化合物是4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(2-嘧啶基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(5-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-(α-〔〔〔6-〔〔6-(2-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(2-噻唑基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，以及在生理上可接受的鹽和溶劑化物。合適的生理上可接受的通式(Ⅰ)的化合物的鹽包括由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲基磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、乙酸鹽、二苯基乙酸鹽、三苯基乙酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、丙三羧酸鹽、羥基-萘羧酸鹽、如1-羥基或3-羥基-2-萘羧酸鹽、或油酸鹽。這些化合物還可以是與適當(dāng)?shù)膲A形成的鹽，這樣的鹽是堿金屬(例如鈉和鉀)鹽和堿土金屬(例如鈣或鎂)鹽、以及與有機(jī)堿(例如三乙胺)形成的鹽。本專利技術(shù)的化合物對(duì)β2-腎上腺受體有刺激作用，此外，它還有良好的外觀。刺激作用表現(xiàn)在幾內(nèi)亞豬的隔離氣管(trachea)中，該化合物顯示出能使由PGF2a或電刺激引起的收縮舒張。在這些試驗(yàn)中，本專利技術(shù)的化合物還顯示出了特別長(zhǎng)的持續(xù)作用。本專利技術(shù)的化合物可用于與可逆的氣管梗阻有關(guān)的疾病的醫(yī)治，例如氣喘病和慢性支氣管炎。本專利技術(shù)的化合物還表明對(duì)于皮炎和過(guò)敏性皮膚病、充血性心力衰竭、抑郁癥、早產(chǎn)、青光眼的治療也是有用的，而且在治療條件下，對(duì)于降低胃酸、特別是對(duì)于胃和消化性潰瘍有其優(yōu)點(diǎn)。因此，本專利技術(shù)還提供了通式(Ⅰ)的化合物，其生理上可接受的鹽和溶劑化物，可用于人或動(dòng)物與可逆的氣管梗阻有關(guān)的疾病的醫(yī)治或預(yù)防。本專利技術(shù)的化合物可以用任一常規(guī)的方法配制。因此，本專利技術(shù)包括至少含一種通式(Ⅰ)的化合物或生理上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種通式（Ⅰ）的化合物，它的生理上可接受的鹽和它的溶劑化物的制備方法，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｑ表示氯原子或三氟甲基；Ｘ表示一個(gè)鍵或表示Ｃ↓〔１－６〕亞烷基、Ｃ↓〔２－６〕亞烯基或Ｃ↓〔２－６〕亞炔基，Ｙ表示－鍵、或Ｃ↓〔１－６〕亞烷基、 Ｃ↓〔２－６〕亞烯基或Ｃ↓〔２－６〕亞炔基，但須Ｘ和Ｙ鏈中碳原子總數(shù)不能超過(guò)１０個(gè)，鏈ＸＣＨ↓〔２〕和ＣＨ↓〔２〕Ｙ各自由一個(gè)或兩個(gè)Ｃ↓〔１－３〕烷基任意取代、或者當(dāng)一個(gè)碳原子被兩個(gè)烷基取代時(shí)它們可連接形成亞烷基；Ｒ表示氫原子或Ｃ↓〔１－３〕烷基；Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕各自表示氫原子或Ｃ↓〔１－３〕烷基，但以在Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕中碳原子的總數(shù)不能超過(guò)４個(gè)為條件；Ｈｅｔ表示苯并雜芳基或單環(huán)雜芳基，其中雜芳基是５節(jié)或６節(jié)的，含１，２或３個(gè)雜原子，其中之一是氮原子，其它的是氮、氧或硫原子，基團(tuán)Ｈｅｔ可任意地由選自下述的一個(gè)或二個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)是Ｃ↓〔１－４〕烷基、Ｃ↓〔１－４〕烷氧基、羥基、鹵素、－ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕和－ＣＯＲ↑〔８〕；其中Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自表示氫原子或Ｃ↓〔１－４〕烷基或者－ＮＲ↓〔３〕Ｒ↑〔４〕形成飽和的雜環(huán)氨基，這個(gè)雜環(huán)氨基是５～７節(jié)環(huán)，并在環(huán)中任意含一個(gè)或多個(gè)選自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－或－Ｎ（ＣＨ↓〔３〕）－的原子或基團(tuán)；Ｒ↑〔８〕表示羥基、Ｃ↓〔１－４〕烷氧團(tuán)或－ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕；但須：（ｉ）當(dāng) Ｈｅｔ表示由－ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕或－ＣＯＲ↑〔８〕取代的吡啶基時(shí)，Ｑ表示氯原子，或（ｉｉ）當(dāng)Ｈｅｔ表示由一個(gè)或二個(gè)選自鹵素、羥基、Ｃ↓〔１－３〕烷基和Ｃ↓〔１－３〕烷氧基基團(tuán)任意取代的吡啶基時(shí)，Ｙ表示一鍵或Ｃ↓〔１－４〕亞烷基，Ｃ↓ 〔２－４〕亞烯基或Ｃ↓〔２－４〕亞炔基鏈，而且，在這兩種情況下，Ｒ表示Ｃ↓〔１－３〕烷基和／或至少表示－ＸＣＨ↓〔２〕－和被一個(gè)或二個(gè)Ｃ↓〔１－３〕烷基取代的－ＣＨ↓〔２〕Ｙ－鏈中的一個(gè)之一；該方法包括：（Ⅰａ）用通式（Ⅲ）的烷基化 劑將通式（Ⅱ）的胺烷基化，隨后，如有必要，除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)，來(lái)制備Ｒ↑〔１〕為氫原子的通式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅱ）（其中，Ｒ↑〔５〕是氫原子或保護(hù)基團(tuán)，Ｒ↑〔６〕是氫原子）＊＊＊（Ⅲ）（其中Ｌ是離去基團(tuán)）；或者（Ⅰ ｂ）通式（Ⅰ）化合物的制備，其中Ｒ↑〔１〕是氫原子，除Ｒ↑〔６〕是氫原子或在反應(yīng)條件下向該處可轉(zhuǎn)化的基外，用通式（Ⅳ）的化合物...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：勞倫斯亨利查爾斯隆斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：格拉克索公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：GB[英國(guó)]