治療和予防消化性潰瘍藥物的制備方法技術

本文敘述了含有一般式（Ⅰ）的化合物或它的藥學上可以接受的鹽作為有效成分的可用于治療和預防消化性潰瘍藥物的制備方法，式中各項定義見說明書．（*該技術在2006年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術是關于新的以及具有抗潰瘍作用的藥用組合物。雖然至今已知有各種類型化合物可作為治療和預防消化性潰瘍的藥物，但是由于潰瘍病人近年來有增加的趨勢，所以開發新的治療和予防藥物已經成為重要的課題。已知由肉桂(屬于樟料植物)中得到的水溶性部分具有抗潰瘍的作用[日本專利申請(OPI)NO.65018/84]。即通過篩選肉桂中含有的水溶性部分的藥理作用發現，該水溶性部分具有顯著的抑制胃液分泌、增加胃粘液膜的血液循環，促進胃粘液分泌和引起胃粘液膜抑制的作用。抑制胃液分泌的能力相當于或者優于目前被認為是已知最有效的抗潰瘍藥物西米替丁。此外，由肉桂得到的水溶性部分還具有預防應激性潰瘍和5-羥色胺所致潰瘍的作用。本專利技術的目的是提供具有消化性潰瘍作用的新的化合物。本專利技術的另一目的是提供具有抗消化性潰瘍作用的新的萜烯類衍生物的制備方法。本專利技術的再一目的是提供具有抗消化性潰瘍作用的藥用組合物。在上述由肉桂得到的水溶性部分被發現含有抗潰瘍有效成分的基礎上，本專利技術首次對于抗潰瘍有效成分進行了提取，分離和鑒定，從而使得上述開發新藥的課題獲得了進展。本專利技術發現，該有效成分的各種衍生物也具有抗潰瘍作用。具體來說，首先本專利技術是關于具有一般式(Ⅰ)新的化合物 其中R1代表氫或＝O;R2代表氫或-OR5;R3代表氫或-OR6;在沒有雙鍵存在條件下R4代表-OR7;R5、R6和R7各自代表氫或有機基團;X代表基團(A)或基團(B) 其中R8代表烷基，R9和R10各自代表氫或有機基團;如果X代表基團(A)，那么R1和R3應均代表氫，R2代表-OR5，R4代表OR7并且在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為單鍵，如果X代表基團(B)，那么R1應代表＝0，R2代表氫，R3代表-OR6，并且在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為雙鍵。具體來說，其次本專利技術還提供了具有式(Ⅰ)新的化合物的制備方法， 其中R1代表氫或＝0;R2代表氫或-OR5;R3代表氫或-OR6;R4代表氫或-OR7，在沒有雙鍵存在條件下R5、R6和R7各自代表有機基團;X代表基團(A)=c=ch-cor8或基團(B) 其中R8代表烷基，并且R9和R10各自代表氫或有機基團;如果X代表基團(A)，那么R1和R3應均代表氫，R4代表OR7R2代表-OR5，并且在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為單鍵，如果X代表基團(B)，那么R1應代表＝0，R2代表氫，R3代表-OR6，并且在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為雙鍵。此外，具體來說，本專利技術還提供了含有式(Ⅰ)化合物的治療和予防消化性潰瘍的藥物， 其中R1代表氫或＝0;R2代表氫或-OR5;R3代表氫或-OR6;R4代表氫或-OR7，在沒有雙鍵存在條件下R5、R6和R7各自代表氫或有機基團;X代表基團(A)或基團(B) 其中R8代表烷基，并且R9和R10各自代表氫或有機基團;如果X代表基團(A)，那么R1和R3應均代表氫，R2代表-OR5，R4代表OR7并且在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為單鍵，如果X代表基團(B)，那么R1代表＝0，R2代表氫，R3代表-OR6，在X所連接的碳原子和R4所連接的碳原子之間的鍵為雙鍵，并且本專利技術還提供了式(Ⅱ)化合物，由至少1個式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物的藥學上可以接受的鹽作為有效成分和藥學上可以接受的載體配制的組合物，以及它們的制備方法， 其中R11代表氫或有機基團，并且R12、R13和R14各自代表有機基團。在式(Ⅰ)化合物中，當X代表基團(A)時，式(Ⅰ)化合物具有一般式(Ⅲ) 其中R5、R7和R8同式(Ⅰ)中的定義，并且當X代表基團(B)時，式(Ⅰ)化合物具有一般式(Ⅳ) 其中在式(Ⅳ)中，R6、R9和R10定義同一般式(Ⅰ)。本說明書中的有機基團，只要它是藥學上可以接受的，沒有特別的限制。該有機基團的實例包括下述基團對于R5、R6、R9和R10，可以列舉有1～3個糖化物單元構成的低聚糖基，烷基，酰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羧烷基羰基，環狀縮醛等。對于R7，可以列舉有烷基，酰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羧烷基羰基，環狀縮醛等。對于R11，可以列舉有氫，1～3糖化物單元構成的低聚糖基，低級烷基，酰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羧烷基羰基等。對于R12、R13和R14可以列舉有烷基，酰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，羧烷基、羧烷基羰基等。在本說明書中，優先選用具有1～6個碳原子的烷基，尤其是有1～4個碳原子的，烷基可為直鏈的，或者為帶支鏈的，它的具體實例為甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基等。優先選用1～6個碳原子的烷氧基，尤其是有1～3個碳原子的，烷氧基可為直鏈的，或者為帶支鏈的，它的具體實例為甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異-丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基等。酰基或者是脂肪族的，或者是芳香族的，脂肪族類型可列舉有1～6個碳原子的脂肪族酰基，尤其是有2～5個碳原子的，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基等，芳香族類型可列舉有苯甲酰基等。此外，烷氧基羰基的烷氧基部分同上所述，烷氧基羰基可列舉有甲氧基羰基，乙氧基羰基等。在烷氧基羰基烷基中的烷氧基部分和烷基部分同上所述，該基團的實例有甲氧基羰基甲基等。在羧烷基中的烷基部分同上所述，該基團的實例有羧甲基等。在羧烷基羰基中的烷基部分同上所述，該基團的實例有羧乙基羰基等。環狀縮醛的實例有四氫吡喃基等。此外，1～3個糖化物單元構成的低聚糖基意指含單、二或三個配糖基。對組成的糖化物沒有特殊的限制。單配糖基的實例有葡糖基、阿糖基、半乳糖基、甘露糖基、果糖基、木糖基、核糖基、芹采糖基、氨基葡糖基等;二配糖基的實例有芹菜糖基葡糖基、蔗糖基、麥芽糖基、乳糖基、龍膽二糖基等;三配糖基的實例有芹菜糖基龍膽二糖基、龍膽糖基、棉子糖基等。在上述糖化物中的羥基可以部分地或全部地被低級烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧烷基羰基或環狀縮醛取代。化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)可以制得，其方法列舉如下首先，按已知的方法[如日本專利申請(OPI)No，65018/84]由肉桂中制得可溶于水的部分。即將乙醚加到肉桂的熱水萃取液中，然后進行分級分離(Partitionfractionation)，重新得到可溶于水的部分。熱水萃取的溫度最好為100℃左右，萃取時間約為1～4小時，最好為2小時左右。在乙醚分級分離之前，于溫浴上將萃取液最好濃縮到約0.1～0.4%，尤其是0.2%左右更好。然后將得到的萃取液(濃溶液)進行逆流分級分離(Counter-Current Partition fractionation)，并且在此時最好應用與該萃取液等量的乙醚。應用合適的正相吸收色譜法(如用硅膠，活性氧化鋁等作為裝填固體;用氯仿+甲醇，氯仿+甲醇+水，醋酸乙酯+乙醇+水，己烷+丙酮，等作為洗脫劑)或反相分配色譜法[如用C18(即十八烷基硅烷)、C8(即辛烷基硅烷)等作為裝填固體;用甲醇+水，乙腈+水，四氫呋喃+水，等作為洗脫劑)]或其它色譜法[如用大網狀樹脂-2(Amberlite XAD-2)等作為裝填固體;用甲醇+水，等作為洗脫劑)]，將肉桂的熱水萃取液進行分級分離本文檔來自技高網...

【技術保護點】
治療和預防消化性潰瘍藥物的制備方法，該藥物包括至少一個從一般式（Ｉ）選擇的化合物或它的藥學上可以接受的鹽，＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↓［１］代表氫或＝０；Ｒ↓［２］代表氫或－ＯＲ↓［５］；Ｒ↓［３］代表氫或－ＯＲ↓［６］；Ｒ↓［４］代表－Ｏ Ｒ↓［７］在沒有雙鍵存在的條件下Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自代表氫或有機基；Ｘ代表基團（Ａ）：＊＊＊（Ａ）或基團（Ｂ）＊＊＊（Ｂ）其中Ｒ↓［８］代表烷基，并且Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自代表氫或有機基；如果當Ｘ 代表基團（Ａ）時，那么Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］均應代表氫，Ｒ↓［２］代表－ＯＲ↓［５］，Ｒ↓［４］代表ＯＲ↓［７］并且在Ｘ所連接的碳原子與Ｒ↓［４］所連接的碳原子之間的鍵為單健，如果當Ｘ代表基團（Ｂ）時，那么Ｒ↓［１］應代表＝０，Ｒ↓［２］代表氫，Ｒ↓［３］代表－ＯＲ↓［６］，并且在Ｘ所連接的碳原子與Ｒ↓［４］所連接的碳原子之間的鍵為雙鍵；或者從一般式（Ⅱ）選擇的化合物或它的藥學上可以接受的鹽；＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↓［１１］代表氫或有機基，Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓ ［１４］各自代表有機基；以及藥學上可以接受的載體，其中所說的方法包括用熱水提取肉桂，分級分離提取物，任意地用化學方法改變分離出的提取物，將所得產物與可作為藥用的載體相混合。...

【技術特征摘要】
JP 1985-5-25 112836/85;JP 1985-5-25 112837/85;JP 11.治療和預防消化性潰瘍藥物的制備方法，該藥物包括至少一個從一般式(Ⅰ)選擇的化合物或它的藥學上可以接受的鹽，其中R1代表氫或=0；R2代表氫或-OR5；R3代表氫或-OR6；R4代表-OR7在沒有雙鍵存在的條件下R5、R6和R7各自代表氫或有機基；X代表基團(A)或基團(B)其中R8代表烷基，并且R9和R10各自代表氫或有機基；如果當X代表基團(A)時，那么R1和R3均應代表氫；R2代表-OR5，R4代表OR7并且在X所連接的碳原子與R4所連接的碳原子之間的鍵為單鍵，如果當X代表基團(B)時，那么R1應代表=0，R2代表氫，R3代表-OR6，并且在X所連接的碳原子與R4所連接的碳原子之間的鍵為雙鍵；或者從一般式(Ⅱ)選擇的化合物或它的藥學上可以接受的鹽；其中R11代表氫或有機基，R12、R13和R14各自代表有機基；以及藥學上可以接受的載體，其中所說的方法包括用熱水提取肉桂，分級分離提取物，任意地用化學方法改變分離出的提取物，將所得產物與可作為藥用的載體相混合。2.按照權利要求1所述的制備治療或預防消化性潰瘍藥物的方法，其中在上述式(Ⅰ)中，R5、R6、R9和R10各自代表氫，或者代表有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈的烷基，有1～6個碳原子的脂肪族或芳香族酰基，含有1～6個碳原子直鏈或支鏈烷氧基部分具有直鏈或支鏈的1至6個碳原子烷氧基部分的烷氧羰基烷基部分和具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分和1～6個碳原子直鏈或帶支鏈的烷基部分的烷氧基羰基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分的羧基烷基羰基，環狀縮醛或為有1～3個糖化物單元構成的低聚糖基，其中羥基可被取代或未被取代;在上述式(Ⅱ)中，R11代表氫或有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈的烷基，有1～6個碳原子脂肪族或芳香族酰基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷氧基部分的烷氧基羰基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷氧基部分和含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷氧基部分和1～6個碳原子直鏈或支鏈烷基部分的烷氧基羰基，具有1～6個碳原子直鏈或支鏈烷基部分的羧烷基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分的羧烷基羰基，或為有1～3個糖化物單元構成的低聚糖，其中羥基可被取代或未取代，并且R12R13和R14各自代表有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈的烷基，有1～6個碳原子的脂肪族或芳香族酰基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分的烷氧基羰基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分和1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分的烷氧基羰基烷基，含有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基部分的羧烷基，或者為有1～6個碳原子直鏈或帶支鏈烷基的羧烷基羰基。3.按照權利要求1所述的治療或預防消化性潰瘍藥物的制備方法，其中上述式(Ⅰ)中的Rb、R9和R10至少有一個含有羧基，并且至少可以形成一種無毒的鹽，該鹽可為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽。4.按照權利要求1所述的治療或預防消化性潰瘍藥物的制備方法，其中式(Ⅰ)化合物是具有一般式(Ⅲ)的萜烯衍生物其中R5、R7和R8同式(Ⅰ)中的定義。5.按照權利要求1所述的治療或預防消化性潰瘍藥物的制備方法，其中式(Ⅰ)化合物是具有一般式(Ⅳ)的萜烯衍生物其中R6、R9和R10同式(Ⅰ)中的定義。6.制備按照權利要求1所述的治療或預防消化性潰瘍藥物的方法，該方法包括步驟(A)用色譜法分級分離肉桂熱水萃取液部分，得到式(Ⅱ-1)化合物式(Ⅲ-1)化合物和式(Ⅳ-1)化合物步驟(B)通過化學作用改變上述化合物，得到具有一般式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，步驟(C)將上述具有一般式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物與藥學上可以接受的載體混合。7.制備...

【專利技術屬性】
技術研發人員：白神裕成，深谷力，晶利明，巖井正和，橫山和正，田端守，福井，
申請(專利權)人：綠十字株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]