本發(fā)明專利技術涉及一種制備４－炔基氮雜環(huán)丁－２－酮的方法，以簡單低廉的４－酰氧基－氮雜環(huán)丁－２－酮和炔為起始原料，能夠簡便高效得到４－炔基－氮雜環(huán)丁－２－酮。本發(fā)明專利技術方法簡便，易于操作，是一種適合工業(yè)化生產的方法。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及一種4-炔基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法。
技術介紹
100多年前大量人死于傳染病和傷口細菌感染，因為當時人們沒有發(fā)現(xiàn)可以 抑制那些傳染性病菌的藥物。神奇的大自然在產生這些微生物的同時也秘密制備 了抵御它們的武器，等待著人類去發(fā)現(xiàn)。有趣的是這些恰恰是來源于他們自身， 這就是抗生素， 一類低分子量的微生物代謝產物，在低濃度時能抑制其他微生物 生長。然而上世紀四十年代以前抗生素的發(fā)展相當緩慢，可供選擇的藥物非常有 限，直至青霉素(|3-內酰胺抗生素)出現(xiàn)拉開了抗生素研究的大幕。首先是弗萊 明于1929年發(fā)現(xiàn)青霉素，然后經生物學家和化學家的聯(lián)合努力提煉出高純度和 產量化的青霉素，開始了臨床上應用，拯救了無數(shù)的生命。受青霉素巨大成功的 鼓舞，科研工作者們開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗 生素。在進入60年代后，人們從微生物中尋找新抗生素的速度明顯放慢。與此同 時，在長期的使用中，人們發(fā)現(xiàn)細菌會逐漸產生抗藥性，藥品劑量隨著時間逐年 增加，對于某些種類的細菌甚至完全失效，促使科學家尋找更高抗菌活性的化合 物。隨著半合成青霉素的成功開發(fā)，人們生產和開發(fā)出了整整一個家族并可按常 規(guī)制造的半合成青霉素，如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨芐青霉素等不 同特點的抗生素，并在此基礎上以擴展抗菌譜，增強活性，克服耐藥性，改善藥 物代謝動力學性質，增加藥物穩(wěn)定性等目的，成功地合成許多高活力的半合成頭 孢菌素。在進行P-內酰胺抗生素的合成研究中，4-炔基氮雜環(huán)丁-2-酮是一個有用的合 成砌塊，它可以方便的與其他官能團進行轉換，或直接利用炔鍵進行后續(xù)合成， 合成不同的P-內酰胺抗生素。文獻中合成4-炔基氮雜環(huán)丁-2-酮中間體的方法(如S. Roland, J. 0. Durand， M. Savignac, J. P. Genet， F. Jung， r"ra/ ^/ran1995， 36， 3007.),比較單一，主 要是通過兩倍當量的炔基鋰與底物，在超低溫度下反應，如零下50度，反應需 要用到金屬試劑，反應條件需要無水無氧處理，不利于反應的工業(yè)化應用<formula>formula see original document page 5</formula>由于上述方法具有操作復雜，不利于工業(yè)化的缺點，因此，需要發(fā)展更簡便， 更簡潔的實驗方法。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的是提供一種方法合成P-內酰胺抗生素的關鍵中間體4-炔基氮 雜環(huán)丁-2-酮。本專利技術目的是提供一種簡單和高效制備4-炔基氮雜環(huán)丁-2-酮的方法，以簡 單低廉的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和炔為起始原料，能夠簡便高效得到4-炔基氮 雜環(huán)丁-2-酮。本專利技術描述的反應如下其中，TBS是叔丁基二甲基硅基，R是C2 C8的烷基、三甲基硅基或對甲 氧基芐氧基甲基。本專利技術的方法包括以下步驟在有機溶劑的存在中，4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、和炔在堿和路易斯酸的存 在下，在-20。C到120。C反應1~24小時，反應后常規(guī)后處理，可以得到4-炔基 氮雜環(huán)丁-2-酮；所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和炔和堿和路易斯酸的摩爾比為0.1 4: 0.1 5: 0.1 16: 0.1 5。所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮可以是4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-丙酰氧 基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-苯甲酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮或者它們的混合物，優(yōu)選為4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮。所述的炔是芳基端炔和垸基端炔，如苯乙炔、乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己 炔、環(huán)丙基乙炔、三甲基硅基乙炔或對甲氧基芐氧基炔丙醚。所述的有機溶劑是二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝 基苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和丙酮或者它們的混合物，優(yōu)選為苯或甲苯。所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、氫化 鈉、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、吡啶、吡咯、1,8-二氮雜環(huán)十一 烯-7 (DBU)、 二異丙基乙基胺或者它們的混合物，優(yōu)選為三乙胺或吡啶。所述的路易斯酸是金屬銅鹽、鋅鹽、鎳鹽、鈷鹽、鉻鹽、錳鹽、鈦鹽、釩鹽 或者它們的混合物，優(yōu)選是鋅鹽。所述的金屬鋅鹽是氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、甲 磺酸鋅、苯磺酸鋅、苯亞磺酸鋅、對甲苯磺酸鋅、三氟甲磺酸鋅或者它們的混合 物，優(yōu)選是氯化鋅或三氟甲磺酸鋅。所述的反應溫度是在-20。C到120 。C，優(yōu)選是在0°C到60 。C，更優(yōu)選是在 25°C到50 °C。6所述的反應時間是反應1~24小時，優(yōu)選是2-12小時，更優(yōu)選是4-10小時， 反應時間和不同反應底物的性質相關。所述的反應后常規(guī)后處理，可以通過加入有機溶劑或者/和水進行淬滅，然 后進行分離。有機溶劑可以是是鹵素取代的未取代的烷基、芳基碳氫化合物、醚 類化合物和酯類化合物如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、 硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、 乙酸甲酯或者它們的混合物。優(yōu)選的是乙酸乙酯。本專利技術描述的方法操作簡便，路線簡潔，而且使用的原料廉價易得，適合工 業(yè)放大。具體實施例方式以下再通過實施例形式的具體實施方式對本專利技術的上述內容作進一步的詳 細說明。但不應將此理解為本專利技術上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于 本專利技術上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本專利技術的范圍。實施例1 (3& 45>3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-苯基乙炔基氮雜環(huán)丁-2-酮的合成三氟甲磺酸鋅(435 mg， 1.2 mmol)加入到4 mL甲苯中，再加入三乙胺(418 ^L, 3.0 mmol)，于25 °C攪拌IO分鐘。向體系中加入苯乙炔(L2 mmol)。然后混合物 于40 。C攪拌1小時，再加入(2i , 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰 基氮雜環(huán)丁-2-酮(287 mg, 1 mmol)。反應6小時后，冷卻到室溫，加入水(8 mL) 淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。 后處理得到(3S, 45)-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-苯基乙炔基氮雜環(huán)丁 -2-酮240mg，產率為73%。IR:3.50,3087, 2955,2893,2857,1763,1719， 1338， 1137 cm";H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.42 -7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m， 3H)， 6.07 (brs, 1H), 4.57 (d, 2.4 Hz， 1H)， 4.29 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.27 ((!， /= 6.3 Hz， 3H), 0.88 (s, 9H)， 0.09 (s， 6H); 13C畫R (75 MHz, CDC13) 3 167.9， 131.7, 128.6, 128.4, 128.3, 86.9, 84.9， 67.8， 64.6, 39.5, 25.6, 22.3, 17.9, -4.3, -5.1; M本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種制備β－內酰胺抗生素的關鍵中間體４－炔基氮雜環(huán)丁－２－酮的合成方法，其特征是在有機溶劑中和－２０℃到１２０℃下，４－酰氧基－氮雜環(huán)丁－２－酮和炔在堿和路易斯酸的存在下反應１～２４小時，反應后常規(guī)處理，得到４－炔基氮雜環(huán)丁－２－酮； ＊＊＊ 所述的４－酰氧基－氮雜環(huán)丁－２－酮、炔、堿和路易斯酸的摩爾比為０．１～４∶０．１～５∶０．１～１６∶０．１～５；其中，ＴＢＳ是叔丁基二甲基硅基，Ｒ是Ｃ２～Ｃ８的烷基、三甲基硅基或對甲氧基芐氧基甲基。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：姜標，田華，王萬軍，趙小龍，
申請(專利權)人：中國科學院上海有機化學研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：31[中國|上海]
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