放射性標記的化合物制造技術

本發明專利技術提供了在哺乳動物中用作CH24H的定量成像的放射性標記物的放射性標記化合物。本發明專利技術的化合物是式(I)所代表的化合物，其中，每個符號如說明書所定義。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的放射性標記的化合物，以及它們作為放射性示蹤劑用于測定膽固醇24-羥化酶(在本說明書中，有時縮寫為“CH24H”)酶配體在CH24H酶的結合占有率的用途，或用于診斷成像的用途。(本專利技術的背景)非侵害性的核成像技術可用于獲得關于各種活體的生理學和生物化學的基本和診斷信息，包括實驗動物、正常人和病人。這些技術依賴于使用精密的成像儀器，這種成像儀器能夠檢測從給予這種活體的放射性示蹤劑中發射出的輻射。可以重建所獲得的信息，提供能夠展現放射性示蹤劑隨著時間推移的分配狀況的平面和層析圖像。使用恰當設計的放射性示蹤劑，可以產生圖像，這種圖像包含患者的結構、功能和最重要的生理學和生物化學的信息。用其它方式不能獲得大部分這種信息。對這些研究中使用的放射性示蹤劑進行設計，使它們具有限定的體內性能，用于測定患者的生理學或生物化學的具體信息，或各種疾病或藥物對于患者的生理學或生物化學所具有的影響。目前，放射性示蹤劑適合于獲得心臟功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、腦血流量、腫瘤造影、局部腦葡萄糖和氧代謝的有用信息。可以用正電子或γ輻射放射性核素來標記化合物。為了成像，最普遍使用的正電子發射(PET)放射性核素是11C、18F、15O和13N，所有這些都是制得的促進劑，并且分別具有20、110、2和10分鐘的半衰期。由于這些的半衰期非常短，所以，它們僅僅在具有加速器的研究機構的制備現場或它們的非常近的地方中使用，由此限制了它們的使用。一些γ輻射放射性示蹤劑是合適的放射性示蹤劑，它們基本上可以在美國的任一醫院以及世界上的大部分醫院使用。最廣泛使用的是99mTC、201Tl和123I。在最近的二十年，核醫學研究的一個最活躍的領域已經研發了受體成像放射性示蹤劑。這些示蹤物與選擇性的受體和神經受體高親合性和特異性地結合。成功的實例包括使下列受體或轉運體系統成像的放射性示蹤劑∶雌激素、毒蕈堿、血清素、多巴胺、阿片劑、神經肽-Y、大麻素-1和神經激肽-1。阿爾茨海默氏病是漸進性的神經變性疾病，其特征為：淀粉樣蛋白β蛋白(Aβ)的沉積、磷酸化的tau在神經細胞中的累積(神經纖維纏結)和神經細胞死亡。近年來，由于老齡化問題，阿爾茨海默氏病患者的數量增加，但迄今為止，還沒有形成有效的治療方法。在醫療實踐中，目前使用的阿爾茨海默氏病的治療藥物主要是乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑。盡管AchE抑制劑能夠提供一定水平的效果，但由于使用它們是為了補充所減少的乙酰膽堿，所以，AchE抑制劑的治療僅僅是癥狀性治療。由此，強烈地需要迅速研發基本的治療和預防藥物。已經清楚的是，控制膽固醇代謝的載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)的等位基因ε4的存在，是阿爾茨海默氏病的強烈危險因素(Science,vol.261,921-923,1993)。在這個發現之后，已經證明了在控制膽固醇代謝的蛋白的表達中起作用的多基因多態性與阿爾茨海默氏病的發作頻率之間的相關性，這表明了膽固醇代謝和阿爾茨海默氏病之間的相關性(Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003；Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003)。此外，據報道，特異性地在腦部表達的膽固醇氧化酶Cyp46(與“膽固醇24-羥化酶(CH24H)”相同)的基因中的多態性是阿爾茨海默氏病的危險因素(Neurosci.Lett.,vol.328,pages9-12,2002)。此外，據報道，在阿爾茨海默氏病患者中，Cyp46(CH24H)在沉淀的淀粉樣蛋白的附近表達(J.Biol.Chem.，vol.279，34674-34681頁，2004)，其代謝物24S-羥基膽固醇(24-HC)在阿爾茨海默氏病患者的腦脊髓液(CSF)中增加(Neurosci.Lett.，vol.324，83-85頁，2002；Neurosci.Lett.，vol.397，83-87頁，2006)，24-HC誘導SH-SY5Y細胞(它是人類成神經細胞系)的細胞死亡(BrainRes.，vol.818，171-175頁，1999)，并且外側腦室注入24-HC的大鼠出現短時記憶削弱，這是在阿爾茨海默氏病中普遍觀察到的現象，說明海馬神經元被24-HC損傷(Neuroscience，vol.164，398-403頁，2009)。這些發現表明，Cyp46(CH24H)與阿爾茨海默氏病的病變強烈相關。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(即，Cyp46(CH24H)抑制劑)，通過降低腦內24-HC，能夠抑制在阿爾茨海默氏病中所觀察到的神經元的細胞死亡、Aβ的增加、腦內炎癥，等等，并且有希望作為治療或預防藥物，不但改善癥狀，而且抑制進展。此外，據報道，在小鼠中，臨床上用作阿爾茨海默氏病的治療藥物的AchE抑制劑，對于Aβ誘導的記憶障礙具有改善效果(BritishJournalofPharmacology，vol.149，998-1012頁，2006)。由此，Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為阿爾茨海默氏病的新的治療或預防藥物。作為阿爾茨海默氏病的臨床前階段的概念，已經提出了輕微的認知損害，據報道，大約一半的這種障礙將來會發展為阿爾茨海默氏病。近年來，據報道，24-HC不但在阿爾茨海默氏病患者中增加，而且在輕微認知損害的患者的CSF中也增加(Neurosci.Lett.，vol.397，83-87頁，2006)。這個發現說明，Cyp46(CH24H)與輕微的認知損害的病變有關，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為阿爾茨海默氏病的新的治療藥物，或預防發展為阿爾茨海默氏病的藥物。此外，近年來，據報道，在自身免疫腦脊髓炎模型(autoimmuneencephalomyelitismodel)(它是多發性硬化的動物模型，多發性硬化是中樞神經系統中的一種脫髓鞘疾病(demyelinationdiseases))中，在出現癥狀之前，血液中的24-HC增加(J.Neurosci.Res.，vol.85，1499-1505頁，2007)。多發性硬化通常在大約30歲的年輕人中形成，幾乎不在60年或60年以上的老年人中形成。據報道，在年齡21到50歲的多發性硬化患者中，血液中的24-HC增加(Neurosci.Lett.，vol.331，163-166頁，2002)。這些發現說明，Cyp46(CH24H)與多發性硬化的病變有關，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為多發性硬化的新的治療或預防藥物。外傷性的腦損傷(在本說明書中，還稱為TBI)是對人身健康具有非常有害影響的病癥，還沒有形成有效的治療方法。在TBI的組織損傷之后的恢復過程中，神經元細胞膜的再建和腦內膽固醇的分配以及膠質細胞的生長被激活(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.102，8333-8338頁，2005)。據報道，在大鼠TBI模型中，創傷之后Cyp46(CH24H)的表達增加(J.Neurotrauma，vol.25，1087-1098頁，2008)。此外，還據報道，24-HC對神經元的細胞有害(BrainRes.，vol.818，171-175頁，1999)。因此，Cyp本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)所代表的化合物∶其中R1是(1)被1至3個放射性標記的鹵素原子取代的3至8元單環非芳香雜環基團，或(2)被選自下列的取代基單或二取代的氨基：(a)被1至3個放射性標記的鹵素原子取代的C1?6烷基，和(b)放射性標記的C1?6烷基，并且任選進一步被選自下列的取代基取代：(c)被1至3個鹵素原子取代的C1?6烷基，(d)任選被C6?14芳基取代的C1?6烷基，其中，C6?14芳基任選被1至3個鹵素原子取代，(e)C3?8環烷基，和(f)3至8元單環非芳香雜環基團；R2是(1)任選被1至3個鹵素原子取代的C6?14芳基，或(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5或6元單環芳香雜環基團：(a)鹵素原子，(b)C1?6烷基，和(c)C3?8環烷基；X1是CH或N；環A是或其鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.06.09 US 62/009,5261.式(I)所代表的化合物∶其中R1是(1)被1至3個放射性標記的鹵素原子取代的3至8元單環非芳香雜環基團，或(2)被選自下列的取代基單或二取代的氨基：(a)被1至3個放射性標記的鹵素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性標記的C1-6烷基，并且任選進一步被選自下列的取代基取代：(c)被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(d)任選被C6-14芳基取代的C1-6烷基，其中，C6-14芳基任選被1至3個鹵素原子取代，(e)C3-8環烷基，和(f)3至8元單環非芳香雜環基團；R2是(1)任選被1至3個鹵素原子取代的C6-14芳基，或(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5或6元單環芳香雜環基團：(a)鹵素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8環烷基；X1是CH或N；環A是或其鹽。2.權利要求1的化合物或鹽，其中R1是(1)被一個放射性標記的鹵素原子取代的3至8元單環非芳香雜環基團，或(2)被一個選自下列的取代基取代的氨基：(a)被一個放射性標記的鹵素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性標記的C1-6烷基，并且進一步被一個選自下列的取代基取代：(c)任選被C6-14芳基取代的C1-6烷基，其中，C6-14芳基任選被1至3個鹵素原子取代，(d)C3-8環烷基，和(e)3至8元單環非芳香雜環基團。3.權利要求1的化合物或鹽，其中，R1是被一個放射性標記的鹵素原子取代的3至8元單環非芳香雜環基團。4.權利要求1的化合物或鹽，其中，R1是(1)氮雜環丁烷基或吡咯烷基，每個被1至3個放射性標記的鹵素原子取代，或(2)被選自下列的取代基單或二取代的氨基：(a)被1至3個放射性標記的鹵素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性標記的C1-6烷基，并且任選進一步被選自下列的取代基取代：(c)被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(d)任選被苯基取代的C1-6烷基，其中，苯基任選被1至3個鹵素原子取代，(e)C3-8環烷基，(f)四氫吡喃基，和(g)四氫呋喃基；R2是(1)任選被1至3個鹵素原子取代的苯基，或(2)吡唑基或噻唑基，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：(a)鹵素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8環烷基；X1是CH或N；環A是5.權利要求1的化合物或鹽，其中，R1是(1)氮雜環丁烷基或吡咯烷基，每個被一個放射性標記的鹵素原子取代，或(2)被一個選自下列的取代基取代的氨基：(a)被一個放射性標記的鹵素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性標記的C1-6烷基，并且進一步被一個選自下列的取代基取代：(c)任選被苯基取代的C1-6烷基，其中，苯基任選被1至3個鹵素原子取代，(d)C3-8環烷基，(e)四氫吡喃基，和(f)四氫呋喃基；R2是(1)任選被1至3個鹵素原子取代的苯基，或(2)吡唑基或噻唑基，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：(a)鹵素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8環烷基；X1是CH或N；環A是6.權利要求1的化合物或鹽，其中，R1是氮雜環丁烷基或吡咯烷基，每個被一個放射性標記的鹵素原子取代；R2是(1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：小池竜樹，池田周平，
申請(專利權)人：武田藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：日本;JP