使用電磁納米顆粒和外部磁場殺滅癌細胞和細胞成像的方法技術

本發明專利技術提供一種使用電磁納米顆粒實現高特異性殺滅靶細胞的方法。實施方案包括將加工好的電磁納米顆粒(MENP)給予至患者的機體，其中所述電磁納米顆粒更傾向于通過一個或多個物理力和/或生物學機理在靶細胞附近聚集或附著至靶細胞；將磁場施加至所述電磁納米顆粒以產生足以引起靶細胞死亡的作用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體上涉及使用電磁材料殺滅癌癥或患病細胞和用于細胞成像，更具體地，涉及控制穿透入或結合至癌細胞的電磁納米顆粒(MENP)的行為或性質從而殺滅癌癥或患病細胞；并且使用電磁納米顆粒的電磁耦合用于細胞成像。
技術介紹
如同常規磁性納米顆粒(MNP)，例如基于釓或磁石的磁性納米顆粒，電磁納米顆粒具有非零磁矩，因此其空間位置可通過施加磁場梯度而被遠程控制。然而，不同于磁性納米顆粒，電磁納米顆粒具有另一特性，通過外部磁場對電磁納米顆粒的內在電場進行能量上有效的控制。這一獨特的能力歸因于這一新類型納米結構即使在體溫也具有的內在電磁(ME)耦合(由于相關磁致伸縮和壓電效應而引起)。因此，當引入生物學微環境時，電磁納米顆粒起到局部磁場至電場納米轉換器的作用。所以，電磁納米顆粒能夠通過局部地探測細胞膜的電性質、利用癌細胞和健康細胞的(電穿孔)電勢的不同，將癌細胞和健康細胞區分開來。已知癌細胞的膜孔度可通過施加相對高的電場(量級為1000V/cm)而顯著增加(以允許顆粒和/或藥物透過細胞膜進入胞質)，但這需要顯著更高的場(3倍或更多倍的倍數)以達到相同藥物進入健康細胞的穿透效應(Binggeli等人，1980)。這一效應眾所周知為電穿孔(Cahill等人，2010)。常規宏觀電穿孔效應在治療癌癥時的問題是，需要在相對較大區域的機體上施加相對高的電場(>1000V/cm)；因此，該治療需要相對高的能量，且因為顯著的能耗而伴有副作用，這繼而顯著限制了這種治療的應用。現有技術(Guduru等人，2013)僅在所述電磁納米顆粒附近高效地形成了一種遠程磁場控制的電穿孔效應，因此當施加一定范圍強度的外部磁場時，不需要破壞性的能耗，僅以很少的幾分之一的能量就能夠使癌細胞的高度選擇性電穿孔成為可能。現有技術(Guduru等人，2013)使用涂覆藥物的電磁納米顆粒來將藥物攜帶至癌細胞內，從而殺滅癌細胞。這些代表了顯著的進展，然而，仍然使用了可能具有副作用的藥物。現有技術沒有提供使用本申請所述的方法或裝置進行癌細胞靶向的機理和殺滅的機理。附圖描述圖1顯示用以產生控制電磁納米顆粒的外部磁場的磁盤和電磁鐵裝置。圖2是功能性或診斷性成像方法或裝置的一個實施方式的流程圖，該實施方式使用納米環境下電磁納米顆粒的電磁耦合檢測細胞水平的變化。圖3是靶向殺滅癌癥或患病細胞的一個實施方式的流程圖，該實施方式使用納米電穿孔的電磁納米顆粒，其提供新的無毒或低毒的癌癥治療。圖4顯示來自患者體內靶向位置多重磁場的磁場矢量的構造性疊加放置，其足以沿著疊加放置的磁場梯度移動電磁納米顆粒，或僅在焦點處(而不在別處)引起納米電穿孔或殺滅。圖5顯示用于深入組織內部、以高精確度施加磁場的(a)磁性針狀物，(b)磁場引導針狀物和(c)磁線的技術方案。具體實施方式現在可參考附圖，其中相同的數字貫穿全文指代相同的部位。現在可描述本專利技術的示例性實施方案。示例性實施方案用于描述本專利技術的各方面，不應理解為限制專利技術的范圍。當參照框圖或流程圖描述示例性實施方案時，每個框可代表一種方法步驟或執行該方法步驟的裝置元件。本專利技術提供這樣的方法、處理或裝置構造：其使用電磁納米顆粒獨特的物理性質，在一個或多個電磁納米顆粒穿透癌細胞的膜之后，通過施加外部磁場產生電場和/或機械運動，來達到高特異性殺滅癌細胞的目的，而不需要在所述電磁納米顆粒上裝載或涂覆任何藥物，并且對正常細胞不引起傷害或僅引起最低限度的傷害。在裝載藥物的電磁納米顆粒或單獨的電磁納米顆粒這兩種情況下，所述電磁納米顆粒具有非零磁矩，因此若給予至患者的機體，則能夠通過施加足夠高的遠程磁場梯度(例如>1000Oe/cm)經血液循環和/或淋巴系統被遠程導航。所述電磁納米顆粒可通過皮下(SC)瘤內(IT)、瘤周(PT)、腹膜內(IP)、或靜脈(IV)注射、或口服(OI)、或通過其他方式給予。在IT、IP或PT注射的情況下，被動靶向是在外部啟動的(通過直接注射進入腫瘤或注射至其附近)。一個實施方案施加外部磁場，以吸引腫瘤位點處的所述電磁納米顆粒和/或引起所述電磁納米顆粒穿透癌細胞膜。該磁場可通過永久磁鐵或電磁鐵施加，取決于腫瘤的大小和形狀。在IT、IP或PT注射之前或同時施加所述外部磁場，然后將其保持一段時間。外部磁場的強度選取為使得：(1)強到足以克服細胞微環境的粘度，使得防止納米顆粒通過體液循環移動至其他部位，以及防止進一步擴增已知的EPR(EnhancedPermeabilityandRetentioneffect)，從而使納米顆粒相比于在正常組織中而言顯著更多地傾向于聚集在腫瘤組織，(2)強到足以引起所述電磁納米顆粒穿透癌細胞膜，但(3)不至于太強而引起所述電磁納米顆粒穿透正常細胞的膜。在第二階段，在所述電磁納米顆粒位于癌細胞內部之后，一個實施方案施加外部磁場，以通過所述電磁納米顆粒的電磁(ME)耦合特性對所述電磁納米顆粒產生局部電場。當所述電場足夠強時，其通過電震蕩干擾癌細胞的機理或殺滅癌癥細胞。在另一實施方案中，所述電磁納米顆粒被藥物涂覆，且電場和藥物組合殺滅癌細胞。一個伴隨IT、IP或PT注射而靶向操作的實施方案使用永久磁性盤10，其在中心具有孔11以供針狀物穿過，如圖1a所示。首先在注射之前或注射的同時將該盤施加至靶位點。該盤的形狀和磁場強度可按靶位點來定制，其中所需磁場強度通過選擇盤的材料和厚度來實現。伴隨IT、IP或PT注射而靶向操作另一實施方案使用在中心具有孔16的電磁鐵15，其大小和形狀與靶位點相匹配，且所需磁場強度通過選擇線圈的纏繞數和/或由CurrentDriver和Controller施加電流的量或頻率來達到，參見圖1b。在靜脈給予的情況下，(包括靜脈注射和使用導管進行靜脈滴注)，也可通過施加磁場梯度進一步地將裝載藥物的電磁納米顆粒和單獨的電磁納米顆粒導航至腫瘤細胞。在一個實施方案中，靜脈注射使用足夠小(例如<100nm)的并且具有較長形狀(例如橢圓或納米桿)的電磁納米顆粒。我們注意到，納米桿相比于同樣大小的球體而言更易于在循環系統中傳播。此類靜脈注射的電磁納米顆粒可有效地通過機體的循環系統到達體內每個細胞，甚至不需要施加外部磁場。然而，在一個實施方案中，施加外部磁性梯度場以將所述電磁納米顆粒引導至癌癥位點，從而進一步提高靶向能力。所述外部磁性梯度場可為靜電場或動態場。一個實施方案施加一定強度水平的磁場，該強度足夠高，從而可觸發納米電穿孔效應以在癌細胞內\驅動\電磁納米顆粒(該顆粒可裝載或不裝載藥物)，并且不影響正常細胞。所述磁場可在腫瘤附近局部地施加，或可整體施加至全身。施加所述場的持續時間可為數小時至數日不等，可以在靜脈滴注的時長內維持，或在靜脈注射或靜脈滴注之后維持一段時間，取決于癌癥的階段和類型。此外，為了進一步改善活性靶向的能力，所述裝載或不裝載藥物的電磁納米顆粒可進一步與特異于某表面受體或在癌細胞周圍過表達的其他生物標記的配體或抗體軛合。這使得循環系統中的電磁納米顆粒連接至癌細胞，并且通過在外部施加的磁場促進納米電穿孔。換言之，配體/抗體和電磁納米顆粒的作用是彼此互補的：配體/抗體能夠遞送電磁納米顆粒至癌細胞表面，同時電磁納米顆粒誘導納米電穿孔移動至通過本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種實現高特異性殺滅靶細胞的方法，其包括將加工好的電磁納米顆粒給予至患者的機體，其中所述電磁納米顆粒更傾向于通過一個或多個物理力和/或生物學機理在靶細胞附近聚集或附著至靶細胞；當一定量的電磁納米顆粒已充分接近、附著至或穿過所述靶細胞的膜之后，將磁場施加至所述電磁納米顆粒以通過所述電磁納米顆粒產生一或多個電場，產生機械運動，升高所述電磁納米顆粒的溫度，其足以導致靶細胞的死亡。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.08.14 US 62/037,4471.一種實現高特異性殺滅靶細胞的方法，其包括將加工好的電磁納米顆粒給予至患者的機體，其中所述電磁納米顆粒更傾向于通過一個或多個物理力和/或生物學機理在靶細胞附近聚集或附著至靶細胞；當一定量的電磁納米顆粒已充分接近、附著至或穿過所述靶細胞的膜之后，將磁場施加至所述電磁納米顆粒以通過所述電磁納米顆粒產生一或多個電場，產生機械運動，升高所述電磁納米顆粒的溫度，其足以導致靶細胞的死亡。2.如權利要求1所述的方法，其中，施加的磁場是交變場，其引起交變電場和/或機械運動從而干擾所述靶細胞的功能。3.如權利要求1所述的方法，其中，所述電場和/或機械運動對未由所述電磁納米顆粒靶向的細胞不造成傷害或造成最小傷害。4.如權利要求1所述的方法，進一步包括在所述電磁納米顆粒上加載一個或多個藥物，以增強所述靶細胞的殺滅。5.如權利要求1所述的方法，進一步包括使用具有非零磁矩的電磁納米顆粒，且在將所述電磁納米顆粒給予至患者的機體之后，施加足夠高的磁場梯度以將所述電磁納米顆粒通過血液循環和/或淋巴系統遠程導航朝向靶位點和/或遠離一個或多個需要避免的組織或區域。6.如權利要求1所述的方法，其中，所述電磁納米顆粒通過皮下、瘤內、瘤周、腹膜內或靜脈注射，或口服，或通過其他方式給予。7.如權利要求1所述的方法，其中，當所述電磁納米顆粒局部注射至靶位點或其附近時，其進一步包括施加外部磁場同時注射所述電磁納米顆粒以吸引所述靶位點處的電磁納米顆粒并引起所述電磁納米顆粒穿透癌細胞的膜。8.如權利要求7所述的方法，進一步包括在注射后將外部磁場保持一段時間。9.如權利要求1所述的方法，進一步包括向靶位點施加具有所需形狀、磁場強度和在中心有孔的的永久磁性盤，和使用穿透該孔的針狀物注射入靶位點。10.如權利要求1所述的方法，進一步包括向靶位點施加具有所需形狀、磁場強度和在中心有孔的的電磁鐵，和使用穿透該孔的針狀物注射入靶位點。11.如權利要求1所述的方法，其中，所述電磁納米顆粒具有納米桿形狀。12.如權利要求1所述的方法，進一步包括施加外部磁性梯度場以朝向所述靶位點引導所述電磁納米顆粒，其中所述外部磁性梯度場是靜電場和/或動態場。13.如權利要求1所述的方法，其中，所述磁場局部地施加在靶位點周圍和/或全局地施加至全身。14.如權利要求1所述的方法，其中，磁場的施加進一步包括局部施加第一磁場至靶位點，并且全局施加第二磁場至全身，其中同時或依次施加所述兩個磁場。15.如權利要求1所述的方法，進一步包括用結合至某些受體或其他生物標記的抗體或配體涂覆或軛合所述電磁納米顆粒，所述某些受體或其他生物標記對于靶細胞是特有的或者是在靶細胞中過表達的。16.如權利要求1所述的方法，其中，磁場的施加進一步包括施加旋轉或律動磁場，以對所述電磁納米顆粒產生旋轉或律動極化，以促進靶向的納米電穿孔，其中選擇旋轉或律動極化的強度和/或頻率以誘導靶細胞的選擇性納米電穿孔。17.如權利要求1所述的方法，其中，磁場的施加進一步包括施加交變磁場，以刺激所述電磁納米顆粒的一個或多個鐵磁性共振頻率，以干擾、殺滅所述靶細胞機體或引起所述靶細胞機體的損傷。18.如權利要求17所述的方法，進一步包括通過改變所述電磁納米顆粒的內在和/或外在性質給定其特定的鐵磁性共振頻率。19.如權利要求17所述的方法，進一步包括施加另一磁場以控制所述電磁納米顆粒的鐵磁性共振頻率。20.一種用于實現高特異性殺滅靶細胞的系統，其包括納米顆粒，所述納米顆粒在受磁場作用時因電磁耦合產生電場，且在給予至患者機體后更傾向于通過一個或多個物理力和/或生物學機理在靶細胞附近聚集或附著至靶細胞；且包括能夠將磁場施加至所述納米顆粒的裝置，所述納米顆粒已充分接近、附著至或穿過所述靶細胞的膜，以誘導納米顆粒產生一個或多個干擾性作用，包括梯度電場、交變電場、所述電磁納米顆粒的一個或多個鐵磁性共振頻率處的交變電場、熱和機械運動，所述干擾性作用足以引起靶細胞的死亡。21.如權利要求20所述的系統，進一步包括通過如下方式制備的納米顆粒：首先通過濺射沉積、蒸鍍或另一沉積技術來沉積具有所需性質的薄膜，然后使用離子束接近式光刻或刻印或其他光刻方法切割所述薄膜為所需形狀和大小的納米顆粒。22.如權利要求20所述的系統，其中，用于將磁場施加至納米顆粒的裝置使用一或多個磁性針狀物，所述針狀物用于注射電磁納米顆粒和產生磁場以將所述電磁納米顆粒保持在注射區域，包括納米電穿孔和/或干擾性作用。23.如權利要求20所述的系統，其中，用于將磁場施加至納米顆粒的裝置使用一個或多個高度傳導磁場的針狀物，以使外部...

【專利技術屬性】
技術研發人員：梁平，
申請(專利權)人：梁平，
類型：發明
國別省市：美國;US