用于治療骨髓增生異常綜合征的蛋白磷酸酶2A抑制劑制造技術

公開了用于治療受試者的骨髓異常增生綜合征(MDS)的方法，所述方法涉及向所述受試者給藥治療有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑。

Protein phosphatase 2A inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes

Methods of treating myelodysplastic syndrome (MDS) in a subject are disclosed that involve administering an effective amount of a protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitor to the subject.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請的交叉參考本申請要求2014年7月24日提交的U.S.ProvisionalApplicationNo.62/028,729和2014年7月25日提交的U.S.ProvisionalApplicationNo.62/029,327的優選權(benefit)，其全部內容特此通過援引并入本文。
技術介紹
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplasticsyndromes)(MDS)是造血干細胞惡性腫瘤，由于美國人群老齡化發病率上升。MDS包括與受損紅細胞生成、失調的髓樣分化和急性髓性白血病(AML)轉化風險增加相關的一組惡性血液系統失調。MDS發病率正在增加，在美國每年15,000到20,000個新病例，許多患者需要長期輸血。無效的紅細胞生成對具有更多惰性亞型的患者來說仍是主要的治療挑戰，受MDS克隆固有的遺傳畸形和骨髓(BM)微環境中的衰老依賴炎癥信號之間的復雜的相互作用驅動。雖然三個藥劑在美國(US)被批準用于治療MDS，來那度胺(lenalidomide)(LEN)代表了唯一的靶向治療劑。用LEN治療產生持續的紅細胞輸血獨立性，伴隨大多數具有染色體5q缺失(del5q)的患者的細胞生成畸形的部分或完全解決，然而僅僅小部分具有非del5qMDS的患者實現了有意義的反應，很少伴隨細胞生成的改善。雖然具有del5q的MDS的患者中的反應相當持久，持續2.5年的中位數，抗藥性隨著輸血依賴性的恢復隨著時間顯現出來。
技術實現思路
本文公開了一種治療受試者中骨髓失常(myeloiddisorders)，例如骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法，涉及向受試者給藥治療有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑。在一些情況下，受試者具有del(5q)MDS。在其他情況下，受試者具有非del(5q)MDS。在一些情況下，該方法用于治療對當前治療(例如來那度胺、阿扎胞苷(azacitidine)、地西他賓(decitabine)、地塞米松(dexamethasone)或其藥學上可接受的鹽)變得有抗藥性的受試者。例如，當前治療可用包括PP2A抑制劑的組合物維持或補充，或者它可用PP2A抑制劑治療代替。PP2A抑制劑因此可單獨或與其他治療聯合給藥。例如，該方法可進一步涉及向受試者給藥治療有效劑量的來那度胺、阿扎胞苷、地西他賓或地塞米松。因此，本文還公開了用于治療受試者中MDS的方法，該方法涉及向受試者給藥有效量的包括來那度胺或其藥學上可接受的鹽的第一組合物；和包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑的第二組合物。本專利技術的一個或多個實施方案的詳情闡述在下面的附圖和說明書中。本專利技術的其他特征、目標和有益效果將從說明書和附圖以及從權利要求書中看出。附圖說明圖1是顯示了與對照和載劑相比用溶解在DMSO(灰色)或MSG(黑色)中的0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100處理后在G1停滯24小時的Namalwa細胞的百分比的柱狀圖。圖2是顯示了與對照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100處理后在G1停滯24小時的Namalwa細胞的百分比的柱狀圖。圖3是顯示了與對照和載劑相比用溶解在DMSO(灰色)或MSG(黑色)中的0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100處理后經歷細胞凋亡的Namalwa細胞的百分比的柱狀圖。圖4A到4D是一系列流式細胞術繪圖，其顯示了用對照(圖4A)、0.1μΜ(圖4B)、1.0μΜ(圖4C)或10μΜ(圖4D)LB-100處理后經歷細胞凋亡的Namalwa細胞的百分數。圖5是顯示了與對照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100處理后經歷細胞凋亡的來自Del(5q)患者的原代BMMNCs的百分數的柱狀圖。圖6是顯示了與對照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜ來那度胺(灰色)或0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100(黑色)處理后經歷細胞凋亡的來自Del(5q)患者的原代BMMNCs的百分數的柱狀圖。圖7A是顯示了與對照和載劑相比用0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ,10μΜ或100μΜLB-100(灰色)或0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ來那度胺(黑色)處理后HL60細胞增殖72小時的曲線圖。圖7B到7C是顯示了與對照和載劑相比用0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ,10μΜ或100μΜLB-100(◆)或0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ來那度胺(■)或0.001μΜ、0.01μΜ,0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ斑蝥素(cantharidin)(▲)處理后Namalwa細胞增殖72小時的曲線圖。圖8A和8B是顯示了用001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜLB-100處理后HL60細胞(灰色)或U937細胞(黑色)增殖72小時的曲線圖。圖9是顯示了用1μΜ斑螯素、1μΜLB100或1μΜ來那度胺和0.5或1.0U.mlEpo處理后Pstat5表達的蛋白印跡(westernblot)。詳細描述具有骨髓增生異常綜合征(MDS)的患者具有有限的能提供有意義的長期反應的治療選擇。許多患者在疾病早期僅僅得到支持性療法(supportivecare)直到發展成有癥狀的血細胞減少。來那度胺是具有染色體5缺失的(del(5q)低風險MDS患者的可選藥物，與非del(5q)MDS中的26％相比在67％患者中產生輸血獨立性(TI)。來那度胺通過抑制單缺失蛋白磷酸酶(haplodeficientproteinphosphatase)2A(PP2A)和細胞分裂周期25C(Cdc25C)選擇性地對del(5q)細胞有毒性。通過來那度胺的PP2A抑制穩定MDM，導致p53退化和隨后del(5q)祖細胞在G2/M停滯，恢復非無性系紅細胞生成。在反應時間的PP2A減少的量級相當于反應持續時間，然而來那度胺抗藥性已經與PP2A過度表達和隨后的p53積累聯系起來。在非del(5q)MDS中，來那度胺提高紅細胞受體信號在一部分患者中恢復了有效的紅細胞生成。PP2A抑制促進脂質筏凝聚(coalescence)，帶來紅細胞生成素受體與他的信號中間體的合并和上調，以產生更有效的受體信號平臺(receptorsignalingplatform)。因此，PP2A在治療骨髓失調(例如MDS)中作為引人注目的治療靶點。蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑蛋白磷酸酶2A(PP2A)是普遍存在的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，該酶使ATM/ATR依賴性和獨立性反應途徑的許多蛋白質去磷酸化。PP2A抑制劑是本領域公知的并且可通過篩選化合物庫識別。例如，斑蝥素是斑蝥(傳統中藥)的活性成分，并且是有效的和選擇性的PP2A抑制劑。岡田酸(Okadaicacid)(9,10-Deepithio-9,10-didehydroacanthifolicin)是蛋白磷酸酶1的強抑制劑(IC50＝3-15nM)和蛋白磷酸酶2A的強抑制劑(IC50＝0.1-1nM)。相對于PP2B、PP2C和一系列其它的磷酸酶，它是高度選擇性的。雖然斑蝥素之前已經用于治療肝癌并且針對多藥耐藥白血病細胞系(mul本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療患有骨髓異常增生綜合征的受試者的骨髓異常增生綜合征(MDS)的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.07.24 US 62/028,729;2014.07.25 US 62/029,3271.一種治療患有骨髓異常增生綜合征的受試者的骨髓異常增生綜合征(MDS)的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者中的所述MDS是del(5q)MDS。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者中的所述MDS是非del(5q)MDS。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是頑固性貧血(RA)、頑固性嗜中性白血球減少癥(RN)、頑固性血小板減少癥(RT)或其組合。5.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有環形鐵粒幼紅細胞的頑固性貧血(RA)(RARS)。6.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有多系異常的頑固性血細胞減少癥(RCMD)。7.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有多系異常和環形鐵粒幼紅細胞的頑固性血細胞減少癥(RCMD-RS)。8.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有過多原始細胞-1的頑固性貧血(RA)(RAEB-1)。9.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有過多原始細胞-2的頑固性貧血(RA)(RAEB-2)。10.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有轉化中過多原始細胞的頑固性貧血(RA)(RAEB-t)。11.根據權利要求3所述的方法，其中所述MDS是未分類的骨髓增生異常綜合征(MDS-U)。12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者已經對當前療法產生耐藥性。13.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述MDS已經對當前療法產生耐藥性。14.根據權利要求12或13所述的方法，其中當前療法包括來那度胺或其藥學上可接受的鹽。15.根據權利要求12或13所述的方法，其中當前療法包括阿扎胞苷、地西他濱或其藥學上可接受的鹽。16.根據權利要求13至15任一項所述的方法，其中所述耐藥性是由蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的上調引起的。17.根據權利要求12至16任一項所述的方法，其中所述當前療法被包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑的組合物維持和補充。18.根據權利要求1至17任一項所述的方法，所述方法進一步包括向所述受試者給藥治療有效量的來那度胺(LEN)。19.根據權利要求18所述的方法，其中所述受試者之前用來那度胺治療。20.根據權利要求18或19所述的方法，其中所述受試者中的MDS對來那度胺有耐藥性。21.根據權利要求20所述的方法，其中所述PP2A抑制劑降低或逆轉了所述MDS對來那度胺的耐藥性。22.根據權利要求20所述的方法，其中所述PP2A抑制劑使所述MDS對來那度胺再次敏感。23.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，所述方法進一步包括向所述受試者給藥治療有效量的地塞米松。24.一種用于治療受試者中的骨髓異常增生綜合癥(MDS)的方法，所述方法包括向所述受試者給藥有效量的以下組合物：(a)包括來那度胺或其藥學上可接受鹽的第一組合物；以及(b)包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑的第二組合物。25.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述治療包括減少所述受試者的骨髓或周邊血液中的原始細胞的數目。26.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述治療包括減少所述受試者的骨髓或周邊血液中的成髓細胞的數目，減少所述受試者的骨髓或周邊血液中的鐵粒幼紅細胞或環形鐵粒幼紅細胞的數目或其組合。27.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述治療包括增加所述受試者中的正常紅細胞、正常白細胞和/或血小板的濃度。28.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述治療包括增加所述受試者中的血紅蛋白的濃度。29.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述PP2A抑制劑抑制了所述受試者的造血干細胞和/或祖細胞中的PP2A活性。30.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中所述受試者的所述MDS是基于所述IPSS系統的低風險MDS。31.根據權利要求1至...

【專利技術屬性】
技術研發人員：艾倫·F·利斯特，大衛·A·薩爾曼，約翰·S·科瓦奇，
申請(專利權)人：H·李·莫菲特癌癥中心與研究所公司，萊克斯特生物技術公司，
類型：發明
國別省市：美國;US