本發(fā)明專利技術(shù)涉及伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法，它包括ａ．在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中使順式溴代酯與三氮唑反應(yīng)，得到三唑物粗品，然后在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶得到三唑物精品。采用本發(fā)明專利技術(shù)方法合成的中間體三唑物，具有操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，耗能少，成本低，安全性高，質(zhì)量好的特點(diǎn)。同時(shí)所得到的中間體三唑物，收率高達(dá)８０％以上，異構(gòu)體雜質(zhì)含量低于１１％以下，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)伊曲康唑。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)合成
，涉及藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，更具體的說(shuō)是伊曲康唑關(guān)鍵中間體順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2，4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(簡(jiǎn)稱"三唑物")的合成方法。
技術(shù)介紹
伊曲康唑?qū)儆谝环N化學(xué)合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，它對(duì)皮膚癬菌(毛 癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)酵母菌、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴 西副球孢子菌、申g孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的 酵母菌和真菌感染有效。體外研究已證實(shí)本品可抑制真菌細(xì)胞膜的主要成分之一麥角 甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。與現(xiàn)有抗真菌藥相比有如下優(yōu)點(diǎn)比灰黃霉素、 三并萘芬抗菌譜廣，對(duì)皮膚癬菌、酵母菌、念珠菌及一些霉菌的感染有滿意療效。對(duì) 有些菌可以釆用短程治療方案，副作用輕，復(fù)發(fā)率低；與酮康唑相比，伊曲康唑?qū)φ?菌細(xì)胞色素P450具有高度特異性，在低濃度下較酮康唑更有效；伊曲康唑是高度親脂性的，在皮膚和角質(zhì)層中濃度比血漿中濃度高，因而療程短，治療結(jié)束后繼續(xù)發(fā)揮 療效，具有活性強(qiáng)，抗菌譜廣，臨床及真菌治愈率高等特點(diǎn)。伊曲康唑的化學(xué)名稱為順一4 甲氧基]苯基] 一1一哌嗪基]苯基]—2， 4一二氫一2 —2— (1一甲基丙基)一3H—1，2，4—三唑_ 3 —酮。伊曲康唑的合成工藝非常復(fù)雜，收率較低，特別是三唑物，它是伊曲康唑關(guān) 鍵的中間體。其合成路線在專利US4101665, US5998413, EP0402989, US4267179 和文獻(xiàn)丄Med.chem，1983，26，611-613以及丄Med.chem,1984,27，894-900中都已 公開(kāi)，其中典型的三唑物的合成路線為-<formula>formula see original document page 5</formula>上述的合成方法存在如下不足(1)工藝操作復(fù)雜繁瑣，需要經(jīng)過(guò)先制備三氮 唑鈉，再與順式溴代酯N —垸基化，最后經(jīng)氫氧化鈉堿水解等三個(gè)步驟合成三唑物，生產(chǎn)周期長(zhǎng)。(2)由于三氮唑鈉的制備中使用了極易燃易爆化合物氫化鈉，安全隱 患很大，工業(yè)化生產(chǎn)非常危險(xiǎn)(3)收率較低只有50% 60%，異構(gòu)體雜質(zhì)含量較高， 在15%左右，異構(gòu)體雜質(zhì)含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致伊曲康唑成品的有關(guān)物質(zhì)含量很高，甚至超 標(biāo)，嚴(yán)重影響了對(duì)伊曲康唑產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量控制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)與不足，提供一種工藝操作簡(jiǎn)便，安全性 高，耗能少，周期短，成本低，質(zhì)量好，易于生產(chǎn)的伊曲康唑關(guān)鍵中間體"三唑物" 的合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)提供了如下的技術(shù)方案，其特征在于該方法包括如下的步驟-a.在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中，使化合物(II)與化合物(in)反應(yīng)，得到化合物(I )粗品；<formula>formula see original document page 6</formula>(順式溴代酯) (ii)<formula>formula see original document page 6</formula>(三氮唑)<formula>formula see original document page 6</formula>b.將化合物(1)粗品在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。本專利技術(shù)所述的合成方法中，步驟a中化合物(III)與化合物(II)的摩爾比為-1 5: 1。本專利技術(shù)所述的合成方法中，步驟a中無(wú)機(jī)堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 5:1;催化劑與化合物(II)的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1;有機(jī)溶劑與化合物(II)的重量份數(shù)比為1 5:1;水與無(wú)機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.01 0.5:1。 本專利技術(shù)所述的合成方法中，其中的催化劑為聚乙二醇400 1000及其混合物包括例如聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000等以及聚乙二醇400-1000混合物，聚乙二醇800-1000混合物等等。本專利技術(shù)所述的合成方法中，其中所述的堿選自堿金屬碳酸鹽及其混合物，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無(wú)水碳酸鉀等，特別優(yōu)選無(wú)水碳酸鉀。本專利技術(shù)所述的堿金屬碳酸鹽混合物指的是碳酸鉀與碳酸鈉的混合物。 本專利技術(shù)所述的合成方法中，其中化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的時(shí)間為15 40小時(shí)；反應(yīng)溫度為120 189°C。本專利技術(shù)所述的合成方法中，其中化合物(ii)與化合物(in)反應(yīng)的有機(jī)溶劑為 二甲基亞砜。本專利技術(shù)所述的合成方法中，其中步驟b的精制所采用的有機(jī)溶劑一般為乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷或乙腈等，優(yōu)選乙醇、乙醚、乙酸乙酯，更加優(yōu)選為 乙酸乙酯。為了得到更好的效果，本專利技術(shù)優(yōu)選無(wú)機(jī)堿與順式溴代酯化合物(n)的摩爾比為1 3: 1，三氮唑化合物(III)與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 4:1，催化劑與順式溴代酯的重量份數(shù)比為0.01 0.3:1，水與無(wú)機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.01 0.2:1，有機(jī)溶劑與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為1 2.8:1;優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為 24小時(shí)；優(yōu)選反應(yīng)溫度為120 160°C。更優(yōu)選無(wú)機(jī)堿與順式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.5: 1，三氮唑(III)與順 式溴代酯化合物(II)的摩爾比為2.0:1，催化劑與順式溴代酯化合物(II)的重量 份數(shù)比0.2:1，水與無(wú)機(jī)堿的重量份數(shù)比為0.1:1，有機(jī)溶劑與順式溴代酯化合物 (II)的重量份數(shù)比為2.2:1。本專利技術(shù)的反應(yīng)過(guò)程如下K 1^vJ丄 DMSO催化劑<formula>formula see original document page 7</formula>本專利技術(shù)伊曲康唑中間體三唑物的合成方法與現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的內(nèi)容相比所具有的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)在于(1)本專利技術(shù)伊曲康唑中間體三唑物的合成步驟是將原專利方法的3步合成，改變?yōu)橐徊胶铣桑偤铣刹襟E明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專利方法的40%左 右，在價(jià)格方面更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。(2) 采用本專利技術(shù)方法合成的中間體三唑物，具有操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，耗能少， 安全性高，質(zhì)量好，易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。(3) 釆用本專利技術(shù)方法合成的中間體三唑物，收率高達(dá)80%以上，異構(gòu)體雜質(zhì)含量 低于11%以下，更適合伊曲康唑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式為了簡(jiǎn)單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對(duì)本專利技術(shù)的伊曲康唑關(guān)鍵中間 體"三唑物"合成方法加以進(jìn)一步說(shuō)明，特別加以說(shuō)明的是順式溴代酯化合物(II)， 三氮哇化合物(III)可以參考專利CN86100562, EP0402989進(jìn)行制備或從市場(chǎng)上 買到。 實(shí)施例1分別向反應(yīng)瓶中加入10g (0.022 mol)順式溴代酯，11. 8g (0.086mol)無(wú)水碳 酸鉀，1.2g水，6g (0.090 mol)三氮唑，0.1g聚乙二醇600， 50g二甲基亞砜，升溫 至189'C，反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)畢。加入水，然后用二氯甲烷提取，分去水層，蒸除有 機(jī)層中的二氯甲垸，直至蒸干，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得"三唑物"6.本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
伊曲康唑關(guān)鍵中間體三唑物的合成方法，其特征在于該方法包括如下的步驟： ａ．在催化劑、堿存在的有機(jī)溶劑中，使化合物（Ⅱ）與化合物（Ⅲ）反應(yīng)，得到化合物（Ⅰ）粗品； ＊＊＊ ｂ．將化合物（Ⅰ）粗品在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：姜根華，霍志甲，王麗紅，張瑜，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：天津力生制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：12[中國(guó)|天津]
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