一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，以(R,S)?3?(1?(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，用S?(+)?樟腦磺酸拆分后，得到對映純的(S)?3?(1?(二甲氨基)乙基)苯酚；再與N?乙基?N?甲基氨基甲酰氯對接得到卡巴拉汀游離堿，最后與L?(+)?酒石酸成鹽得到重酒石酸卡巴拉汀。通過對原料合成過程進(jìn)行處理，中間體精制中利用酸堿交替除雜，以及后期純化用丙酮打漿等工藝控制，得到一種制備重酒石酸卡巴拉汀的方法，本方法不僅提高了產(chǎn)品純度和收率，使異構(gòu)體雜質(zhì)更能有效控制，而且大大降低成本，簡化工藝，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Method for preparing tartaric acid Kabbala Ting

The invention discloses a method for preparing bitartrate Kabbala Ting, with (R, S) 3 (1 (two dimethylamino) Yi Ji) phenol as raw material, using S (+) camphorsulfonate split, obtain enantiopure (S) 3 (1 (two dimethylamino) phenol; Yi Ji) and N Yi Ji N methyl carbamyl chloride docking Kabbala Ting free base, and finally L (+) tartaric acid heavy tartaric acid salt Kabbala ting. Through the processing of raw materials for the synthesis process, acid purification using alternate intermediates, controlled by acetone process and subsequent purification of beating, a method of preparation of bitartas Kabbala Ting, this method not only improves the product purity and yield, the isomer impurity can more effectively control, but also greatly reduces the cost and the process is simplified, and more suitable for industrial production.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法。
技術(shù)介紹
阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲的進(jìn)行性發(fā)展的癡呆，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、執(zhí)行功能等認(rèn)知障礙為特征，同時(shí)伴有精神行為異常和明顯的社會(huì)生活功能減退。重酒石酸卡巴拉汀可以用于治療輕、中度阿爾茨海默病癡呆的癥狀。治療機(jī)制是因其分子中帶有氨基甲酸苯酯結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)是一種氨基甲酸類腦選擇膽堿酯酶抑制劑，能同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，通過延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的乙酰膽堿的降解而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，從而改善阿爾茨海默病病人的認(rèn)知作用。重酒石酸卡巴拉汀(RivastigmineHydrogenTartrate)是由瑞士諾華公司首次研制成功，商品名為艾斯能(exelon)，由于我國對重酒石酸卡巴拉汀膠囊行政保護(hù)期已過，國內(nèi)已有多家公司進(jìn)行重酒石酸卡巴拉汀的制備工作。對比了相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)，普遍存在合成線路復(fù)雜，純度及收率低，溶劑消耗量大，設(shè)備要求高，操作復(fù)雜等問題。就目前公開發(fā)表的文獻(xiàn)來講，重酒石酸卡巴拉汀主要有兩種合成路線，簡單來說就是“先對接、后拆分”和“先拆分、后對接”。路線一：路線一，即“先對接、后拆分”：如上所示，以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯為原料，堿催化下酯化縮合得到(R,S)卡巴拉汀游離堿。再以D-DTTA拆分從而得到對映純的卡巴拉汀游離堿，最后成鹽制得重酒石酸卡巴拉汀。路線二：路線二，即“先拆分、后對接”：如上所示，以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，用S-(+)-樟腦磺酸拆分后，從而得到對映純的(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚；再與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯對接得到卡巴拉汀游離堿，最后與L-(+)-酒石酸成鹽得到重酒石酸卡巴拉汀。路線一和路線二均是以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，經(jīng)歷不同過程最終得到重酒石酸卡巴拉汀。兩種路線比較優(yōu)選路線二，其優(yōu)點(diǎn)在于1)路線二較路線一N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的用量明顯減少；因?yàn)椤跋葘印⒑蟛鸱帧盢-乙基-N-甲基氨基甲酰氯與(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩爾比為1:1,“先拆分、后對接”N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯與(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基苯酚的摩爾比按理論量只有為0.5:1。2)使用路線二對產(chǎn)品中異構(gòu)體雜質(zhì)更能有效控制；根據(jù)路線二異構(gòu)體雜貨在前段產(chǎn)生，在后續(xù)反應(yīng)過程中通過相關(guān)工藝可以進(jìn)一步去除，而路線一拆分后所產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)離終產(chǎn)品更近，重結(jié)晶很難將其去除，不能對其進(jìn)行有效控制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，通過優(yōu)化制備工藝，以解決重酒石酸卡巴拉汀在工業(yè)生產(chǎn)中純度低，收率少的問題。本專利技術(shù)的這些以及其它目的將通過下列詳細(xì)描述和說明來進(jìn)一步的闡述。本專利技術(shù)采用現(xiàn)有技術(shù)中路線二作為合成路線，并對其中間體1和中間體2的后處理方式，粗品精制進(jìn)行了改進(jìn)，收率和純度均有明顯提高，雜質(zhì)異構(gòu)體更能被有效控制，且操作簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術(shù)的重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，包括如下步驟：A.中間體1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將乙酸乙酯、(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料加入反應(yīng)瓶中，30-50℃下攪拌溶清，將配好的S-(+)-樟腦磺酸乙醇溶液加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流20-40分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入乙醇和乙酸乙酯混合物，攪拌回流20-40分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶，抽濾得固體；將得到的固體溶于水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9-12，降溫到5-10℃析晶，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體23-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃、步驟A得到的中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫，分批緩慢加入氫化鈉，加入完畢后再降溫至0℃。滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)1-3小時(shí)后停止，反應(yīng)完畢，緩慢加入水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，體系中加入400-800毫升水，并用濃鹽酸調(diào)pH，然后用二氯甲烷洗滌，有機(jī)層棄去，水相用2MNaOH溶液調(diào)pH，再用二氯甲烷萃取，水相棄去，二氯甲烷層再用氫氧化鈉溶液洗滌、水洗和飽和食鹽水洗，收集二氯層濃縮得淺黃色油狀物；C.重酒石酸卡巴拉汀的合成向反應(yīng)瓶中加入異丙醇、步驟B得到的中間體2和L(+)酒石酸，攪拌加熱至回流。然后冷卻至室溫析晶1-4小時(shí)，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；將上步得到的固體濕品加入反應(yīng)瓶中，加入丙酮，室溫?cái)嚢瑁缓筮^濾,濾餅用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。可以選擇的是，本專利技術(shù)的重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，包括如下步驟：A.中間體1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將0.5-2升乙酸乙酯、150-300克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反應(yīng)瓶中，30-50℃下攪拌溶清，將配好的400-800毫升S-(+)-樟腦磺酸乙醇溶液(將180-360克S-(+)-樟腦磺酸溶于400-800毫升乙醇中)加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流20-40分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶1-3小時(shí)；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入400-700毫升乙醇和700-1100毫升乙酸乙酯繼續(xù)攪拌，回流20-40分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶1-3小時(shí)，抽濾得固體；將得到的固體溶于500-800毫升水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9-12，降溫到5-10℃析晶1-4小時(shí)，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體23-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入0.5-2升四氫呋喃、步驟A得到的50-100克中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫至5-15℃，分批緩慢加入氫化鈉15-30克，加入完畢后再降溫至0℃，滴加40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液(將40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于80-160毫升四氫呋喃溶液中)，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)1-3小時(shí)后停止，反應(yīng)完畢，緩慢加入40-100毫升水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，體系中加入400-800毫升水，并用濃鹽酸調(diào)pH為2-4，然后用二氯甲烷300-500毫升洗滌三次，有機(jī)層棄去，水相用2MNaOH溶液調(diào)pH為10-12，再用400-600毫升二氯甲烷萃取二次，水相棄去，二氯甲烷層再用1M氫氧化鈉溶液洗滌、水洗和飽和食鹽水洗，收集二氯層濃縮得淺黃色油狀物；C.重酒石酸卡巴拉汀的合成向1升反應(yīng)瓶中加入250-400毫升異丙醇、步驟B得到的50-100克中間體2和50-100克L(+)酒石酸，攪拌加熱至回流。然后冷卻至室溫析晶1-4小時(shí)，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；將上步得到的固體濕品加入反應(yīng)瓶中，加入250-400毫升丙酮室溫?cái)嚢?.5-2小時(shí)，然后過濾,濾餅用少量丙酮本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：A.中間體1:(S)?3?(1?(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將乙酸乙酯、(R,S)?3?(1?(二甲氨基)乙基)苯酚為原料加入反應(yīng)瓶中，30?50℃下攪拌溶清，將配好的S?(+)?樟腦磺酸乙醇溶液加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流20?40分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入乙醇和乙酸乙酯混合物，攪拌回流20?40分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶，抽濾得固體；將得到的固體溶于水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9?12，降溫到5?10℃析晶，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體2:3?[(S)?1?(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃、步驟A得到的中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫，分批緩慢加入氫化鈉，加入完畢后再降溫至0℃。滴加N?乙基?N?甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)1?3小時(shí)后停止，反應(yīng)完畢，緩慢加入水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，體系中加入400?800毫升水，并用濃鹽酸調(diào)pH，然后用二氯甲烷洗滌，有機(jī)層棄去，水相用2MNaOH溶液調(diào)pH，再用二氯甲烷萃取，水相棄去，二氯甲烷層再用氫氧化鈉溶液洗滌、水洗和飽和食鹽水洗，收集二氯層濃縮得淺黃色油狀物；C.重酒石酸卡巴拉汀的合成向反應(yīng)瓶中加入異丙醇、步驟B得到的中間體2和L(+)酒石酸，攪拌加熱至回流。然后冷卻至室溫析晶1?4小時(shí)，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；將上步得到的固體濕品加入反應(yīng)瓶中，加入丙酮，室溫?cái)嚢瑁缓筮^濾,濾餅用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：A.中間體1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將乙酸乙酯、(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料加入反應(yīng)瓶中，30-50℃下攪拌溶清，將配好的S-(+)-樟腦磺酸乙醇溶液加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流20-40分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入乙醇和乙酸乙酯混合物，攪拌回流20-40分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶，抽濾得固體；將得到的固體溶于水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9-12，降溫到5-10℃析晶，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體2:3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃、步驟A得到的中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫，分批緩慢加入氫化鈉，加入完畢后再降溫至0℃。滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)1-3小時(shí)后停止，反應(yīng)完畢，緩慢加入水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，體系中加入400-800毫升水，并用濃鹽酸調(diào)pH，然后用二氯甲烷洗滌，有機(jī)層棄去，水相用2MNaOH溶液調(diào)pH，再用二氯甲烷萃取，水相棄去，二氯甲烷層再用氫氧化鈉溶液洗滌、水洗和飽和食鹽水洗，收集二氯層濃縮得淺黃色油狀物；C.重酒石酸卡巴拉汀的合成向反應(yīng)瓶中加入異丙醇、步驟B得到的中間體2和L(+)酒石酸，攪拌加熱至回流。然后冷卻至室溫析晶1-4小時(shí)，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；將上步得到的固體濕品加入反應(yīng)瓶中，加入丙酮，室溫?cái)嚢瑁缓筮^濾,濾餅用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。2.如權(quán)利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：A.中間體1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將0.5-2升乙酸乙酯、150-300克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反應(yīng)瓶中，30-50℃下攪拌溶清，將配好的450-900毫升S-(+)-樟腦磺酸乙醇溶液(150-360克S-(+)-樟腦磺酸溶解在450-900毫升乙醇中)加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流20-40分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶1-3小時(shí)；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入400-700毫升乙醇和700-1100毫升乙酸乙酯繼續(xù)攪拌，，回流20-40分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶1-3小時(shí)，抽濾得固體；將得到的固體溶于500-800毫升水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9-12，降溫到5-10℃析晶1-4小時(shí)，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體2:3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入0.5-2升四氫呋喃、步驟A得到的50-100克中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫至5-15℃，分批緩慢加入氫化鈉15-30克，加入完畢后再降溫至0℃，滴加40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液(即將40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于80-160毫升四氫呋喃中)，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)1-3小時(shí)后停止，反應(yīng)完畢，緩慢加入40-100毫升水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去四氫呋喃，體系中加入400-800毫升水，并用濃鹽酸調(diào)pH為2-4，然后用二氯甲烷300-500毫升洗滌三次，有機(jī)層棄去，水相用2MNaOH溶液調(diào)pH為10-12，再用400-600毫升二氯甲烷萃取二次，水相棄去，二氯甲烷層再用1M氫氧化鈉溶液洗滌、水洗和飽和食鹽水洗，收集二氯層濃縮得淺黃色油狀物；C.重酒石酸卡巴拉汀的合成向1升反應(yīng)瓶中加入250-400毫升異丙醇、步驟B得到的50-100克中間體2和50-100克L(+)酒石酸，攪拌加熱至回流。然后冷卻至室溫析晶1-4小時(shí)，抽濾，濾餅用少量異丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；將上步得到的固體濕品加入反應(yīng)瓶中，加入250-400毫升丙酮室溫?cái)嚢?.5-2小時(shí)，然后過濾,濾餅用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。3.如權(quán)利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：A.中間體1:S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成將0.5-1.5升乙酸乙酯、150-250克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反應(yīng)瓶中，35-45℃下攪拌溶清，將配好的450-750毫升S-(+)-樟腦磺酸乙醇溶液加入上述反應(yīng)瓶中，攪拌回流25-35分鐘，體系溶清后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶1.5-2.5小時(shí)；抽濾、干燥得白色固體，將得到的固體加入反應(yīng)瓶中，然后再加入400-600毫升乙醇和800-1000毫升乙酸乙酯繼續(xù)攪拌，，回流25-35分鐘，自然冷卻到室溫，再降溫到0℃析晶1.5-2.5小時(shí)，抽濾得固體；將得到的固體溶于500-700毫升水中，攪拌溶清，過濾除去不溶物，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH到9-11，降溫到5-10℃析晶2-3小時(shí)，再抽濾、干燥得中間體1；B.中間體2:3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成向反應(yīng)瓶中加入0.8-1.5升四氫呋喃、步驟A得到的50-80克中間體1攪拌溶清，冰水浴降溫至8-12℃，分批緩慢加入氫化鈉15-25克，加入完畢后再降溫至0℃，滴加50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃溶液(即...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王高華，牛樹偉，朱興正，
申請(專利權(quán))人：昆明源瑞制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：云南;53