雙芐生物素的制備方法技術

雙芐生物素的制備方法，其特征是反應步驟如下：在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，再用有機溶媒萃取酸水，用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及有機化學領域，具體地說是一種d-生物素的中間體雙芐生物素的合成方法。
技術介紹
雙芐生物素的化學命名為(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并咪唑-2(3H)-酮-4-戊酸，是經典的Stembch合成d-生物素(d-Biotin，又名維生素H，輔酶R)的關鍵中間體，化學結構式如下 美國專利US2489238中公開了一種，(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氫-1H-噻吩并咪唑-2，4(1H)-酮(即雙酯雙芐生物素)在甲醇，50％氫氧化鉀水溶液回流8～10小時，濃縮去甲醇和部分水后，然后加入大量水，析出副產雜質，乙酸乙酯提去雜質，水層酸化，再乙酸乙酯萃取，濃縮得(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(ω，ω-二羧基丁基)-四氫-1H-噻吩并咪唑-2，4(1H)-酮，加入溶劑鄰二氯苯回流脫羧，蒸去溶劑，乙酸乙酯萃取，在苯中用活性碳脫色，濾液結晶制備。此工藝較復雜，且存在溶劑單耗高，收率低，成本高等問題。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題和提出的技術任務是克服上述現有技術的缺陷，提供一種新的雙芐生物素制備方法，以簡化工藝，提高純度、收率和降低成本。本專利技術的技術方案是這樣的，其特征是反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，用有機溶媒萃取酸水，再用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。所述的，有機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶3～10，無機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶1～6；酯解脫羧的反應溫度80～120℃，反應時間為4～12小時。所述的，有機酸為乙酸或丙酸，丙酸的使用效果比乙酸好。所述的，無機酸是鹽酸、氫溴酸或5～80％硫酸。所述的，有機溶媒為苯、甲苯或乙酸乙酯。本專利技術的工藝簡單，操作方便，具有反應條件溫和，收率高，純度高，成本低和溶劑單耗低等優點，收率為92.5％以上，經HPLC測定其含量大于98％，很適合用于工業化生產。本專利技術的合成路線如下 具體實施方式下面結合實施例對本專利技術作進一步說明。實施例1在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸60g，50％的硫酸50ml，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，5小時后，TLC檢測反應完全，加入50ml水，減壓回收冰乙酸和水(可套用)，再用苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入60～90號石油醚30g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產物雙芐生物素(I)19.6g(理論值的93.3％)，HPLC測定其含量為98.1％，mp90～92℃，D25＝-26.9°(c＝1.0，CH3OH)。實施例2在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸80g，17.5％的鹽酸100ml，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，10小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收冰乙酸和鹽酸(可套用)，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，甲苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產物雙芐生物素(I)20g(理論值的95.2％)，HPLC測定其含量為98.4％，mp91～92℃，D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。實施例3在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，回收套用酸(實施例2中的減壓回收得到的)160g，17.5％的鹽酸10ml，冰乙酸10g，緩慢升溫，蒸餾出乙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，12小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收冰乙.酸和鹽酸，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，甲苯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物21g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產物雙芐生物素(I)19.8g(理論值的94.3％)，HPLC測定其含量為98.％，mp90～92℃，D25＝-26.5°(c＝1.0，CH3OH)。實施例4在帶蒸餾冷凝管，攪拌漿，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入雙酯雙芐生物素(II)26g(0.05mol)，丙酸100g，16％的氫溴酸80ml，緩慢升溫，蒸餾出丙酸乙酯，當內溫升至此100℃以上，改蒸餾為回流，4小時后，TLC檢測反應完全，減壓回收氫溴酸和丙酸(可套用)，再用乙酸乙酯100ml分二次萃取酸水，合并有機層，用去離子水100ml分二次洗滌有機層，乙酸乙酯層減壓回收得淺紅色油狀粘稠物20g，加入90～120號石油醚20g浸泡至析出白色針狀固體，過濾，真空干燥，即得目標產物雙芐生物素(I)19.5g(理論值的92.9％)，HPLC測定其含量為98.％，mp91～92℃，D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。權利要求1.，其特征是反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，再用有機溶媒萃取酸水，用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。2.根據權利要求1所述的，其特征是所述的有機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶3～10，無機酸與雙酯雙芐生物素的重量比為1∶1～6；酯解脫羧的反應溫度80～120℃，反應時間為4～12小時。3.根據權利要求1所述的，其特征是所述的有機酸為乙酸或丙酸。4.根據權利要求1所述的，其特征是所述的無機酸是鹽酸、氫溴酸或5～80％硫酸。5.根據權利要求1所述的，其特征是所述的有機溶媒為苯、甲苯或乙酸乙酯。全文摘要本專利技術是d－生物素的中間體雙芐生物素的合成方法。現有工藝較復雜，且存在溶劑單耗高，收率低，成本高等問題。本專利技術的反應步驟如下在有機酸和無機酸存在下，雙酯雙芐生物素進行酯解脫羧；反應畢，加水稀釋，減壓回收有機酸和水，用有機溶媒萃取酸水，再用去離子水洗滌有機層，減壓回收有機層，得淺紅色油狀粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色針狀固體后過濾，即得雙芐生物素。本專利技術的工藝簡單，操作方便，具有反應條件溫和，收率高，純度高，成本低和溶劑單耗低等優點，很適合用于工業化生產。文檔編號C07D495/00GK1616463SQ200310108588公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月10日 優先權日2003年11月10日專利技術者陳建輝, 王勇, 顧立新 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳建輝，王勇，顧立新，
申請(專利權)人：浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，
類型：發明
國別省市：