本發明專利技術提供了康普瑞汀ＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ－４磷酸酯二鈉鹽的制備方法，它是按右述合成路線進行合成：其中，所述的Ｘ為氯或溴；Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］為叔丁基、三苯基甲基、２－氰基乙基、芐基、苯基、４－硝基苯基、４－硝基芐基、２－硝基芐基，Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］為相同或不同取代基。該方法以二烷氧基磷酰鹵為磷酰化試劑，所用的磷酰化試劑廉價易得，同時在反應中加入催化劑ＤＭＡＰ，使反應條件溫和，反應溫度恒定不變，反應時間短，操作簡單，磷酰化中間體不需純化，產品收率高、質量好，易于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及康普瑞汀Combretastatin A-4磷酸酯二鈉鹽的制備方法。人類以及哺乳動物的一個主要死亡原因是腫瘤疾病。腫瘤的一個顯著特征 就是非正常增殖。不論正常細胞或者腫瘤細胞，其形成、代謝機分化增殖都離 不開微血管，而研究顯示腫瘤細胞中血管內皮細胞增殖速度遠大于正常細胞， 因此血管抑制因子能較特異地抑制腫瘤血管。目前，腫瘤血管抑制劑也是抗腫 瘤藥物研究的一個熱點領域。康普瑞汀A-4 (CA4)最早來源于非洲柳樹(Combretum caffrum, Cmbretaceae)提取物(Pettit， G.R.， et al.; Experientia, 1989,45,209)。該化合物能 明顯抑制微管蛋白的聚合，從而抑制微血管。作用于腫瘤細胞可以抑制腫瘤細 胞微循環，達到抑制腫瘤生長的目的。但康普瑞汀A-4水溶性極差，不能直接 作為藥物使用。后發現將康普瑞汀A-4經磷酸化后制成磷酸酯二鈉鹽，其水溶 性較好，抗腫瘤活性大為提高。康普瑞汀A-4磷酸酯二鈉鹽(CA4P)，化學名稱為3，4,5，4，一四甲氧基一 順式一二苯乙烯一3，一0—磷酸二鈉，結構式如下目前，由康普瑞汀A-4 (CA4)制備康普瑞汀A-4磷酸酯二鈉鹽(CA4P) 文獻報道有以下幾種方法<formula>formula see original document page 4</formula>1. 用亞磷酸二芐酯與CA4反應，隨后在三甲基氯硅烷和碘化鈉存在下脫 去芐基。該方法要使用毒性高且危害環境的四氯化碳作為溶劑，同時脫去芐基 時要使用價格較貴的硅垸試劑和碘化鈉，不利于工業化大生產(GB2403949)。2. 用二— (2,2,2—三氯乙基)磷酰基化合物與CA4反應，再用鋅/醋酸 還原。該方法中使用的二一 (2,2，2 —三氯乙基)磷酰基化合物價格昂貴，且反 應條件苛刻，不宜工業化大生產。
技術介紹
3. 用氧氯化磷或者氧溴化磷與CA4反應，再堿水解得到CA4P。該方法 雖然操作簡單，但氧氯化磷或者氧溴化磷活性高，因此反應副產物較多，成品 收率較低且質量難以控制。4. 申請號200510057001.0，專利技術名稱康布瑞汀化合物的制備方法。 公開的制備方法為先制備磷酰二鹵，再與CA4反應得到磷酸二酯，再經水 解、成鹽得到CA4P。該方法所用磷酰化試劑需額外制備，且制備時需要高真 空蒸餾，操作繁瑣不便，磷酰化反應時間較長，反應過程中溫度要變化，且由 于磷酰二鹵有兩個活性位置，導致磷酰化產物純度不好，需進一步精制才能用 于下步反應，導致整個工藝成本較高。5. PCT/US01/22403，公開了康布瑞汀化合物的制備方法。將CA4溶解于 乙腈中，通氬氣，加入DMAP， 二_ (2，2，2-三氯乙基)氯代磷酸酯常溫下反 應，20min后加入三乙胺，常溫反應，30分鐘TLC確認反應完全。加入銅/ 鋅混合物，加熱到4(TC， 30分鐘后，分批加入2， 4一戊二酮，1.5小時后降 溫至室溫。反應混合物過濾，乙腈洗兩次，濾液中加入水，在冰浴上冷卻，析 出固體，加入Dowex離子交換樹脂，撤去冰浴，混合物變為橙色均相，過濾 除去樹脂，濾液蒸干除去絕大部分乙腈，殘余物溶解于乙醇中，滴加50%氫 氧化鈉溶液至pH12 14，攪拌30分鐘，過濾，固體用50ml乙醇洗滌。將粗 品CA4P，溶解于甲醇水混合溶液中，過濾，加熱到35 4(TC維持1小時，降 溫至30'C，加入丙酮，冷卻至室溫，攪拌2小時，再加入丙酮，攪拌12 16 小時，次日過濾，濾餅用丙酮/水洗滌兩次，再用丙酮洗，產品于40'C真空 干燥。該方法純化過程繁鎖。上述專利采用的是CA4同二一 (2，2，2-三氯乙基)氯代磷酸酯，其化學 性質活潑，造成反應產物不易控制，得率很低，且將CA4P粗品在PH值為 12-14，化學性質極不穩定，也會造成產率降低；同時也造成后續的純化方法 繁雜，采用離子交換樹脂進行分離純化，使成本大大增加，更不利于工業化大 生產。上述專利申請除了采用(2，2,2-三氯乙基)夕卜，還提到采用四溴化碳磷 酸二苯基進行反應，其純化方式同樣繁瑣，不便于工業化大生產操作。
技術實現思路
本專利技術的技術方案是提供了一種新的CA4P的制備方法。 本專利技術提供了康普瑞汀Combretastatin A-4磷酸酯二鈉鹽的制備方法，它 是按下述合成路線進行合成<formula>formula see original document page 6</formula>1 其中-X為氯或溴；R^與R2為叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、芐基、苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-硝基芐基、2-硝基節基，R,與R2為相同或不同取 代基。進一步優選地，所述的Ri與R2為叔丁基。 具體地，它包括如下步驟(1) 將Combretastatin A-4溶于非質子溶劑中，在除酸劑和DMAP存在下， 滴加二烴氧基磷酰氯的溶液，滴加溫度為20-40°C，滴加完畢，于相同溫度 反應0.5 2小時，加水終止反應后用非極性有機溶劑萃取出產物，蒸干后得 到Combretastatin A-4的石粦酸酯III;(2) 將Combretastatin A-4的磷酸酯(III)溶解于有機溶劑中，脫除R,和 R2，再在甲醇中與NaOH成鹽，加入丙酮析晶，過濾干燥后得到CA4P二鈉 鹽(1)。其中，a步驟所述的二烴氧基磷酰氯中烴基包括脂肪族烴基叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、芐基、4-硝基芐基或2-硝基節基；芳香族烴基苯基、4-硝基苯基。進一步優選地，所述的烴基為叔丁基或節基。a步驟所述的非極性有機溶劑為二氯甲烷、l，l-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、 三氯甲垸、甲苯、正己烷、環己垸、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三 甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚。所述的非極性有機溶劑不與水互溶，但能 溶解產物。其中，a步驟所述的非質子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、 1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲院、甲苯、正己烷、環己烷、甲酸乙酯、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚。其中，a步驟所述的除酸劑為雜環胺、三烷基胺或無機堿。所述的三烷基 胺為二異丙基乙胺。其中，b步驟所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲垸、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。 所述b步驟脫除&和R2保護基團的方法為(1) R,與R2為叔丁基、三苯基甲基時，用酸水解法脫除；(2) R、與R2為2-氰基乙基取代烷基時，用堿水解法脫除；(3) R,與112為苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-硝基芐基或2-硝基芐 基時，用金屬還原或者催化氫化法脫除。其中，所述的a、 b步驟在氮氣或惰性氣體中操作。該方法以二烷氧基磷酰鹵為磷酰化試劑，所用的磷酰化試劑廉價易得，同 時在反應中加入催化劑DMAP，使反應條件溫和，反應溫度恒定不變，反應 時間短，操作簡單，磷酰化中間體不需純化，產品收率高、質量好，易于工業 化生產。反應的條件溫和，反應溫度恒定不變，反應時間短，操作簡單，磷酰 化中間體不需純化，產品收率高、質量好，易于工業化生產。以下通過實施例對本專利技術作進一步說明本文檔來自技高網...
【技術保護點】
康普瑞汀ＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ－４磷酸酯二鈉鹽的制備方法，它是按下述合成路線進行合成： ＊＊＊ 其特征在于：所述的Ｘ為氯或溴；Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］為叔丁基、三苯基甲基、２－氰基乙基、苯基、４－硝基苯基、芐基、４－硝基芐基或２－硝基芐基，Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］為相同或不同取代基。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：黎鵬，曾裕建，鄧建彬，李好雨，周偉，陳春會，
申請(專利權)人：成都恒基醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：90[中國|成都]
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