包含維生素B*作為配體的金屬配合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及通式Ｍ（Ｌ）↓［ｎ］的金屬配合物，其中每個Ｌ獨立選擇并表示配體且至少一個Ｌ是維生素Ｂ↓［１２］（氰鈷胺素）或其通過氰基的氮原子與選自過渡金屬的Ｍ連接的衍生物，形成Ｍ－ＮＣ－［Ｃｏ］部分，其中［Ｃｏ］表示無氰化物的維生素Ｂ↓［１２］，而且其中ｎ為１、２、３、４、５或６。可通過將前體分子與維生素Ｂ↓［１２］混合來制備該配合物。該金屬配合物可用于放射診斷術(shù)、化學(xué)治療或放射性核素治療。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及包含維生素B12作為配體的金屬配合物。本專利技術(shù)還涉及這些配合物在放射診斷術(shù)、放射性核素治療、化學(xué)治療中或作為催化劑的用途。
技術(shù)介紹
現(xiàn)有的抗癌藥物，例如順鉑(cisplatin)，對正常的健康細胞也是有毒的。需要給患者施用相對高的劑量，而這就會導(dǎo)致嚴重的副作用。通過靶向癌細胞增強的選擇性對患者的治療指數(shù)(therapeutic index)和生活質(zhì)量是有益的。在放射性核素治療中，使用放射性藥物的代謝性積累來向組織傳遞治療放射劑量。放射性核素治療成功的關(guān)鍵性因素是相對于正常組織的目標組織的積累量，目前在所有已知的方法中，該積累量在5～100的范圍內(nèi)。甲狀腺疾病的非常成功的碘代謝治療相對于此來說是一個特例。由于在目標組織中積累相對于在正常組織中的積累的比例低，導(dǎo)致對患者正常組織的放射負荷常常相對高。因此，需要一種將放射性核素專一性地傳遞到目標組織的方法。一種制得注意的可以導(dǎo)致部位專一性攝取的候選化合物是維生素B12。快速增殖的癌細胞也是所謂的B12高消耗者。這種非常高的需求量使得維生素B12成為可能的用于傳遞治療劑的“特洛伊木馬”。氰鈷胺素(維生素B12)是已知的并且已經(jīng)對其化學(xué)性質(zhì)進行了廣泛的研究。許多專利文獻和出版物描述了在鈷、咕啉環(huán)(corrin ring)或核糖部分的維生素B12的衍生化。這些維生素B12衍生物中的一些已經(jīng)被建議用于癌癥的治療或診斷，但都尚未進入市場。例如US2004/224921涉及由與鈷胺素共價連接的熒光的(fluorescent)、磷光的(phosphorescent)、發(fā)光的(luminescent)或產(chǎn)生光的(light-producing)化合物組成的熒光鈷胺素。這些熒光鈷胺素可用作診斷或預(yù)測(prognostic)標志物以將癌細胞和組織與健康細胞和組織區(qū)分開來，并用來確定是否個體將對于使用基于鈷胺素的治療性生物結(jié)合物(bioconjugate)的化學(xué)治療作出積極的應(yīng)答。這些熒光、磷光或產(chǎn)生光的化合物可以共價鍵連接到鈷胺素的鈷原子、咕啉環(huán)或核糖部分。對于非熒光化合物也描述了這種類型的衍生化。在鈷上直接衍生得到一種保留90％以上維生素B12活性的化合物。因此在該位置上進行衍生化是一種顯而易見的選擇。然而這些化合物也具有缺點。例如烷基化的鈷化合物是光敏性的。在核糖或咕啉骨架的位置上衍生存在不能被切割的缺點，因此顯著影響維生素B12的生物學(xué)行為(biological behaviour)。因此，需要一種可用于癌癥的診斷和診療的藥物，其不會產(chǎn)生嚴重的副作用且不會導(dǎo)致高的放射負荷。專利技術(shù)概述根據(jù)本專利技術(shù)，發(fā)現(xiàn)某些金屬配合物能夠直接與維生素B12的氰基配合。這表明，此類結(jié)合尤其發(fā)生在配合物(N∩O＝雙齒(bidentate)配體)上，其中氰化物(cyanide)的氮原子直接結(jié)合到Tc金屬中心形成-CN-Tc部分。這代表了一種維生素B12作為金屬(此時為Tc)的配體的配合物的原型實例。然而，維生素B12作為配體通過氰化物連接金屬的其他金屬配合物也是本專利技術(shù)的一部分。在所有這些金屬配合物中，維生素B12充當配體。本專利技術(shù)首次提出了維生素B12通過其氰化物與金屬配位形成-CN-M配合物，其中表示無氰化物的維生素B12。本專利技術(shù)者發(fā)現(xiàn)這種維生素B12衍生物是化學(xué)穩(wěn)定的，且容易制備。除CN位置以外，維生素B12的所有其他位點都已經(jīng)在文獻中被建議用于標記。由于此前沒有預(yù)期把氰化物作為配體基團，因而此前也就未使用氰化物。由此本專利技術(shù)涉及通式M(L)n的金屬配合物，其中每個L獨立選擇并為配體且至少一個L選自維生素B12(氰鈷胺素)及其通過氰基的氮原子連接M的衍生物，M為選自過渡金屬的元素，于是形成M-NC-部分，其中表示維生素B12或其無氰化物衍生物，n為1、2、3、4、5、6。一種金屬配合物內(nèi)的不同配體L可不必相同，但每個L可以是獨立選擇的。M可以為過渡金屬，如選自锝(technetium)、釕(ruthenium)、銠(rhodium)、錸(rhenium)、鈀(palladium)、鉑(platinum)、銥(iridium)和銅(copper)。對于在癌癥診斷和/或治療中的應(yīng)用而言，金屬優(yōu)選為Re或Tc的放射性同位素(radioisotope)，例如99mTc、188Re、186Re、105Rh。當M為锝或錸時，另一個配體L適合為三個羰基(CO’s)和可選的一種雙齒配體，其可選地連接另一個金屬、生物活性分子或另一個分子，如熒光劑。還可能有兩個單齒(monodentate)配體如H2O或Cl代替一個雙齒配體。其他單齒配體是單羧化物衍生物(monocarboxylate derivative)、單硫醇鹽衍生物(mono thiolate derivative)、脂肪族/芳族胺(aliphatic/aromatic amines)等，其可選地用生物活性分子取代。雙齒配體適合選自兩個脂肪族和/或芳族胺部分、或一個脂肪族或芳族胺部分和一個陰離子團(如羧化物、硫醇鹽或羥基化物)。實例為α-氨基酸或吡啶甲酸的衍生物。配體L也可以是生物活性分子。當M為鉑時，L選自包含N、S、P、O、C作為金屬鍵合原子(metal bindingatom)的配體，或帶有一個可以與金屬配位的非成鍵電子對的任何其他供體(donor)，其可選地連接生物活性分子。生物活性分子或其他分子選自熒光試劑、具有細胞毒素的、抑制細胞的或其他藥理學(xué)的活性的藥效基團、光學(xué)染料、NIR染料或磷光染料(如US-6,180,085和US-6,641,798所公開的)。熒光試劑為例如熒光素(fluoresceine)、芘(pyrene)、吖啶(acridine)、丹酰(dansyl)或其它。這些可用于診斷和預(yù)測的目的。細胞毒素劑或細胞生長抑制劑為例如他莫昔芬(tamoxifen)、氨甲蝶呤(methotrexate)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamid)或其他具有已知(用于治療的)藥理活性的化合物。另外，其他分子可以是用于診斷或治療目的的放射性化合物。生物活性分子還可以是核酸，如RNA或DNA，特別是反義RNA或DNA。本專利技術(shù)還涉及制備這些包括維生素B12或在其衍生物作為配體的金屬配合物的方法，其包括將維生素B12與前體配合物混合以得到具有穩(wěn)定的-CN-M橋的金屬配合物，其中M為過渡金屬，n為1、2、3、4、5或6，L為配體。所述前體配合物具有通式M(L)n-1L′，其中L′是一種由維生素B12取代的配體。過渡金屬適宜選自锝、釕、銠、錸、鈀、鉑、銥和銅。本專利技術(shù)還涉及具有通式M(L)n-1的前體配合物，其中M為過渡金屬，優(yōu)選自锝、釕、銠、錸、鈀、鉑、銥和銅，n為2、3、4、5或6，且L為配體。本專利技術(shù)還涉及將本專利技術(shù)的金屬配合物作為診斷劑或治療劑的用途，以及包含本專利技術(shù)金屬配合物的藥物組合物。此外，本專利技術(shù)涉及本專利技術(shù)的金屬配合物，其中M為具有催化活性的金屬，例如釕、鈀、銥、鉑或銠。專利技術(shù)的詳細說明本專利技術(shù)涉及含有維生素B12或其一種衍生物作為配體的金屬配合物。在一個實施方案中，金屬可以是放射性核素，例如99mTc或188Re，用于例如癌癥診斷和放射性核素治療的放射性藥物應(yīng)用。在另一個實施方案中，通過將其他金屬片段(例如Rh、Pt、Pd)通本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
通式為Ｍ（Ｌ）↓［ｎ］的金屬配合物，其中每個Ｌ獨立選擇并表示配體且至少一個Ｌ是維生素Ｂ↓［１２］（氰鈷胺素）或其通過氰基的氮原子與選自過渡金屬的Ｍ連接的衍生物，從而形成Ｍ－ＮＣ－［Ｃｏ］部分，其中［Ｃｏ］表示無氰化物的維生素Ｂ↓［１２］，ｎ為１、２、３、４、５或６。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蘇珊尼B孔茲，羅杰艾伯托，赫克托H奈特卡斯特羅，斯蒂芬芒德韋勒，
申請(專利權(quán))人：蘇黎世大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[瑞士]