【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種具有取代吡啶并咪唑類衍生物，其制備及其在醫藥上的應用。本專利技術還涉及所述衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在Bruton酪氨酸激酶抑制劑，和在治療和/或預防腫瘤與炎癥等疾病的藥物中的應用。
技術介紹
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一種重要的介導細胞信號轉導的酶，存在于漿細胞，包括B細胞中。B細胞是通過B細胞受體(BCR)被活化的，而BTK在BCR介導的信號通路中起了決定性的作用。B細胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，導致下游的磷脂酶C(PLC)濃度增加，并激活IP3和DAG信號通路。這一信號通路可以促進細胞的增殖、粘附和存活，在B細胞淋巴瘤的發展過程中起重要的作用。BTK突變體在人群中的存在證明了BTK可以成為藥物靶點。性聯無丙球蛋白血癥(XLA)是一種罕見的遺傳疾病，存在于1/250000的男性中。在這種疾病中，BTK的功能被抑制，從而導致了B細胞的產生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，體內基本沒有B細胞，循環抗體也很少，容易出現嚴重甚至致命的感染。由此可見，BTK在B細胞的生長和分化中起著極其重要的作用。BTK抑制劑通過抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤細胞的增殖，破壞瘤細胞的粘附，促進瘤細胞的凋亡，是BTK在B細胞有關的癌癥中成為令人注目的藥物靶點，尤其對B細胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)、慢性淋巴細胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)、和抗復發性或難治性套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)等。...
【技術保護點】
如通式(I)所述的具有取代吡啶并咪唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1獨立地選自H、C1?8烷基、C3?8環烷基、3?8元雜環基、5?10元雜芳基或C6?10芳基，其中所述C1?8烷基、C3?8環烷基、3?8元雜環基、5?10元雜芳基或C6?10芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1?8烷基、C3?8環烷基、3?8元雜環基、?OR7、?OC(O)NR5R6、?C(O)OR7、?C(O)NR5R6、?C(O)R7、?NR5R6、?NR5C(O)NR7、?NR7C(O)NR5R6、?S(O)NmR7、?NR5S(O)mR7的取代基所取代；X獨立地選自?C(O)?、?S(O)m?；Y獨立地選自C、N；L獨立地選自?O?，?CH2?；?NH??，?NHC(O)?；R2、R3和R4各自獨立的選自H、氰基、C1?8烷基，C3?8環烷基、3?8元雜環基，其中所述C1?8烷基，C3?8環烷基或3?8元雜環基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1?8烷基、C3?8環烷基、3?8元雜環基、?OR7、?OC(O)NR5R6、?C(O)OR7、?C?C(O)NR5R6、?C(O)R7、?NR5R6、?N...
【技術特征摘要】
1.如通式(I)所述的具有取代吡啶并咪唑類化合物及其藥學上可接受的鹽，其中：R1獨立地選自H、C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基或C6-10芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基或C6-10芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；X獨立地選自-C(O)-、-S(O)m-；Y獨立地選自C、N；L獨立地選自-O-，-CH2-；-NH--，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自獨立的選自H、氰基、C1-8烷基，C3-8環烷基、3-8元雜環基，其中所述C1-8烷基，C3-8環烷基或3-8元雜環基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-CC(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)NR7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)NmR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；R3和R4可形成化學鍵；R5、R6和R7各自獨立的選自H、C1-8烷基、雜烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基或C6-10芳基；m為1或2。2.權利要求1的化合物，其中R1選自H、5-10元雜芳基或C6-10芳基，其中所述5-10元雜芳基或C6-10芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-8烷基的取代基所取代；“雜芳基”是指含有1-4個選自N、S和O的雜原子的5-6元單環雜芳基或其與苯環稠合而成的雙環雜芳基，“芳基”是指芳香族環烴基；X獨立地選自-C(O)-、-S(O)m-；Y獨立地選自C、N；L獨立地選自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自獨立的選自H、氰基、C1-8烷基，C3-8環烷基，其中所述C1-8烷基、C3-8環烷基任選被一個或多個-NR5R6取代，R5、R6各自獨立的選自H、C1-8烷基、C3-8環烷基。3.權利要求1或2的化合物，其中5-10元雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、1，2，4-三氮唑、四氮唑、噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、噻二唑、異噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、苯并噻吩、嘌呤；芳基選自苯環、萘環。4.權利要求1-3任一項所述化合物，其中R1優選自苯環、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚，所述苯環、吡啶、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚任選被鹵素取代，鹵素優選氟；X獨立地選自-C(O)-、-S(O)m-；Y獨立地選自C、N；L獨立地選自-O-，-CH2-；-NH-，-NHC(O)-；R2、R3和R4各自獨立的選自氫、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基任選被甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基取代。5.權利要求1-4任一項所述化合物或其互變異構體，內消旋體，外消旋體，對映異構體，非對映異構體，其混合物形式，及其可藥用的鹽，其中優選的化合物為：8-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰胺8-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑并[...
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