化學方法和中間體技術

本發(fā)明專利技術涉及用于在含有端基１，２－二醇－丙酰基（ＨＯ－ＣＨ＃－［２］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＯ－）的體系中選擇性形成伯單磷酰基（－ＯＰＯ（ＯＨ＃－［２］））的化學方法和中間體，并且涉及特別可用于制備含有這些官能團的嚕孢蟯橥梗錮際涎糶躍約粒嚀迨侵票福擔ǎ遙靽ｆ唑－３－基氧甲基－３－（４－（１－２（Ｓ）－羥基－３－磷酰基－丙酰基）－１，２，５，６－四氫吡啶－４－基）３，５－二氟苯基）嚕孢蟯椋玻幕Х椒ê突е屑涮澹ㄒ約八塹鬧票阜椒ǎ＃?（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及化學方法和化學中間體。更具體地講，涉及可用于在含端基1，2-二醇-丙酰基的體系中選擇性形成伯單磷酰基，具體是某些含有這種官能團的噁唑烷酮抗-革蘭氏陽性菌試劑的方法和中間體。本專利技術還涉及所述中間體的制備方法，并且涉及利用所述中間體制備這種噁唑烷酮化合物的方法。同時待審的國際專利申請第GB99/01753號(WO 99/64417)描述了一種可有效用作抗-革蘭氏陽性菌試劑的抗菌噁唑烷酮化合物的新品種，及其某些制備方法。公開的化合物中包括式(I)的那些化合物 其中HET為含有2到4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳環(huán)，所述環(huán)可任選在有效碳原子上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和鹵素的1或2個取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(條件是所述環(huán)不會因此而被季銨化)；R2和R3獨自為氫或氟基；Rcp為式R13pCO-(其中R13p為被兩個或多個羥基取代的(1-10C)烷基；其中兩個為1，2-二醇定位，即存在與仲醇相鄰的端基伯醇)，或其藥學上可接受的鹽、或體內(nèi)可水解的酯。在上述化合物中，優(yōu)選那些其中HET為(未取代)異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基的化合物。體內(nèi)可水解的酯包括式(I)和(I-1)的化合物，其中任何游離的羥基獨立形成式(PD3)的磷酰酯 式(I)的化合物中，式(I-1)的化合物為藥學活性的抗菌對映體。在GB99/01753中包含了(I-1)描述的純對映體、或5R和5S對映體的混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映體的混合物，為達到與同等重量的藥學活性對映體的相同效果，將需要大量的混合物(取決于所述對映體的比率)。為避免疑問，下面描述的是5R對映體。 另外，式(I)和式(I-1)的一些化合物可具有其它手性中心。應理解本專利技術包含所有這些具備抗菌活性的旋光異構體和非對映異構體，以及外消旋混合物。如何制備光學活性形式(例如通過重結(jié)晶技術、手性合成、酶促分離、生物轉(zhuǎn)化或色譜分離而將外消旋形式分離)以及如何確定抗菌活性在本領域是眾所周知的。在上述式(I)和式(I-1)的化合物中，特別優(yōu)選5(R)-異噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羥基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(以下稱為“所述化合物”)。在GB99/01753中描述了所述化合物的制備，并在其附帶的方案中對所述制備進行了闡述(稱為“現(xiàn)有路線”)。所描述的制備包括通過使用中壓液相色譜(用乙酸乙酯為洗脫劑)將伯單磷酰基化合物(中間體實施例15)從化合物混合物(包括如雙磷酰基和環(huán)磷酰基化合物)中分離出來。以上式(I)和式(I-1)的其它化合物可用類似的化學方法制備。所采用的詳細化學方法和反應條件在附帶的非限定實施例中描述，或是在普通有機/藥劑師所掌握的技術之內(nèi)(參見WO97/30995，對于某些中間體的詳細制備的相關方法章節(jié)通過引用而結(jié)合到本文中來)。同時待審的國際專利申請第GB99/01753號公開指出對含有多個游離羥基的式(I)和式(I-1)的化合物而言，可將這些沒有轉(zhuǎn)化為藥物前體的官能團的基團保護起來(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保護)，然后去保護。也可用酶催化方法將醇官能團選擇性磷酸化或去磷酸化。通過包含合適的羥基的式(I)和式(I-1)的化合物與適當保護的磷酰化劑(例如包含氯基或二烷氨基離去基團)反應，接著通過氧化(如有必要)和去保護制備含有基團(PD3)的藥物前體。對所述化合物的“現(xiàn)有路線”雖然令人滿意，但不是特別適合于這類產(chǎn)品的大批量生產(chǎn)。存在大量的化學階段，這樣每一階段的收率損失會導致最終產(chǎn)品的總收率不是最佳的。反應選擇性很重要，并會影響希望得到的產(chǎn)物的收率。選擇性差也會導致形成需要除去的不符合需要的副產(chǎn)物。因此需要設計一個有效并能有效利用原料和中間體的化學方法。具體地講，在伯單磷酰基/仲羥基部分的選擇性形成的良好收率方面，“現(xiàn)有路線”具有潛在的困難。在包含端基-1，2-二醇-丙酰基體系中制備伯單磷酰基中會遇到所述制備上的困難。除了“現(xiàn)有路線”，其它制備所述化合物(以及類似于式(I)和式(I-1)的化合物)的路線也是可行的。例如，它們包括(i)最后階段使3-羥基異噁唑與5-羥甲基-噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成左旋方向(left-hand side))；(ii)采用Pd或Ni偶合化學方法將左旋方向的哌啶(具有4-三氟甲磺酸基團或4-烯醇磷酸酯基團)與4-苯基金屬化噁唑烷酮反應(例如將所述分子組裝成右旋方向的4-錫化合物)；(iii)將左旋方向的含有例如4-氯離去基團的吡啶(或N-氧化吡啶)與4-(金屬)-苯基噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成右旋方向)，隨后將所述吡啶還原成1，2，5，6-四氫吡啶；(iv)使用Pd化學方法，將左旋方向的含有4-硼酸基團的吡啶與4-(離去基團)-苯基噁唑烷酮反應(將所述分子組裝成右旋方向)，隨后將所述吡啶還原成1，2，5，6-四氫吡啶。合適的離去基團包括鹵基(例如碘基、溴基、氯基)、三氟甲磺酸基團或烯醇磷酸酯基團。方案-現(xiàn)有路線 方案-現(xiàn)有路線(續(xù)上) 注1.用作初始原料的保護的苯胺或者也可保護成-N-2，其中R各自獨立為(1-4C)烷基，例如-N-2。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多制備所述化合物(以及類似式(I)和式(I-1)的其它化合物)的更為方便和有用的方法，這些方法減少和/或集中了反應步數(shù)，減少或去除了色譜純化中間體和/或最終產(chǎn)物的需要。本專利技術還涉及此處描述的化學方法在包含端基1，2-二醇-丙酰基的體系中形成伯單磷酰基(例如2，3-二羥基丙酰基和3，4-二羥基-2-氧代丁基)的體系的應用。詳細地講，本專利技術涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的這種包含1，2-二醇-丙酰基的體系，更詳細地講，涉及所述化合物。本專利技術還涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的體系，其中HET是含1個或2個N的碳連接的6元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選在任何有效C原子上被1、2或3個獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和鹵素的取代基取代(條件是當N原子與所述鍵相鄰時，在與此N原子相鄰的任何C原子上沒有取代)。優(yōu)選的6元雜芳環(huán)為吡啶-2-基、噠嗪-3-基或吡嗪-2-基。本專利技術還涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的體系，其中HET為此處所述C-連接的5或6元雜芳環(huán)，其中與噁唑烷酮環(huán)的連接是通過甲硫基(-CH2-S-)連接而非甲氧基(-CH2-O-)連接(參見權利要求2的式(I-2)的化合物)。本專利技術也可用于在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的體系，其中HET為WO00/21960(通過引用結(jié)合到本文中來)所描述的C-連接的5或6元雜芳環(huán)，其中與噁唑烷酮環(huán)的連接是通過代甲氨基(-CH2-NH2-)連接。在附帶的方案中，指出的條件是為了進行舉例說明。在所述方案中涉及到保護基團。保護基團的例子可參見有關此主題的眾多綜述文章，例如Theodora Green的‘Protective groups in Org本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種在端基１，２－二醇－丙酰基（ＨＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＯ－）官能團中形成伯單磷酰（－ＯＰＯ（ＯＨ）↓［２］）基團的方法，所述方法包括以下步驟：（ｉ） 形成保護的伯１，２－二醇類基團（ＰｇＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＯ－ ）；（ｉｉ） 形成仲磷酰基（任選保護）并（ｉｉｉ） 將該仲磷酰基用酸處理以將所述保護的伯醇官能團去保護，并將所述仲磷酰基重排成伯磷酰基（得到（ＨＯ）↓［２］ＯＰＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＯ－官能團）；其中Ｐｇ為保護基團。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：MB格拉維斯托克，KEH瓦爾倫，DS恩尼斯，AC柯里，D艾恩格，
申請(專利權)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：SE[瑞典]