用于核醫學的氨基膦酸化合物及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種用于核醫學的氨基膦酸化合物及其制備方法。本發明專利技術的制備方法是在裝有回流設備、攪拌設備和恒壓進樣器的在反應容器中加入胺和亞磷酸；控制反應溫度，向反應容器中滴加濃酸、甲醛；然后冷卻、放置、用水或無水乙醇沉淀出反應產物；本發明專利技術的制備的用于核醫學的氨基膦酸化合物可以與放射性核素Ｔｃ、Ｒｅ、Ｓｍ制成放射性腫瘤治療藥物。采用本發明專利技術的方法制備用于核醫學的氨基膦酸化合物，其制備過程操作簡單，反應條件易于達到，產率高。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于有機化學合成領域，具體涉及一種用于核醫學的氨基膦酸化合物的制備方法。2、
技術介紹
由于人類生存環境的污染與破壞以及人口的老齡化，惡性腫瘤的發病率及死亡率在逐年上升，已為世人所關注。據世界衛生組織報告，目前全球每年新發癌癥病例數有1000萬，死亡660萬。在未來25年內將有3億癌癥新病例，并將有1億例死亡。骨轉移癌的發生率很高，約為原發性骨腫瘤的35-40倍。幾乎任何器官的惡性腫瘤都可以發生骨轉移。尸檢證實，50％的癌癥患者伴有骨轉移，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨轉移率高達70-85％。骨腫瘤除其致命性特點外，骨疼痛、病理性骨折等也給病人造成很大痛苦，因此，探索用放射性藥物盡早診治骨腫瘤，提高患者生活質量是很有意義的。放射性藥物常以放射性金屬與有機配體形成配合物的形式存在，配體結構常常決定藥物的性質。已有骨腫瘤藥物如153Sm-乙二胺四甲撐膦酸、186，188Re-1-羥基亞乙基二膦酸、99mTc-亞甲基二膦酸的配體有待進一步優化改進以提高相應藥物的治療效果。采用常規方法制備的用于核醫學的氨基膦酸化合物，反應條件要求苛刻，產率低。3、
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種氨基膦酸化合物及其制備方法。本專利技術的用于核醫學的氨基膦酸化合物可以與放射性核素Tc、Re、Sm制成放射性腫瘤治療藥物。采用本專利技術的方法制備用于核醫學的氨基膦酸化合物，制備過程操作簡單，反應條件易于達到，產率高。本專利技術的用于核醫學的氨基膦酸化合物，具有以下以下通式(I) 式中n＝0-3，R為HOCH2-或PO3H2-。利用胺、甲醛和亞磷酸在酸性介質中反應制備氨基膦酸化合物。制備的化學反應方程式如下 本專利技術的氨基膦酸化合物制備方法包括如下反應步驟a.在裝有回流設備、攪拌設備和恒壓進樣器的在反應容器中加入胺和亞磷酸；b.控制反應混合物溫度在40℃-50℃條件下，向反應容器中滴加濃酸；c.反應混合物加熱到80℃-90℃，滴加甲醛，控制反應混合物溫度在60℃-100℃；然后繼續反應1-8小時；d.冷卻、放置、用水沉淀出反應產物，或用無水乙醇沉淀出反應產物；e.反應產物用水和無水乙醇洗滌純化。反應中所需的亞磷酸可用三氯化磷和水作用生成，亞磷酸也可由市場直接購買，胺、酸、甲醛可由市場直接購買。本專利技術的氨基膦酸化合物制備方法中胺為羥乙基乙二胺、三乙烯四胺。亞磷酸(或甲醛)與羥乙基乙二胺的物質的量比為3-8，優選比例為5；亞磷酸(或甲醛)與三乙烯四胺的物質的量比為6-12，優選比例為9；酸為鹽酸、氫碘酸、氫溴酸，酸與羥乙基乙二胺的物質的量比為3-9，優選為鹽酸，物質的量比為4；酸與三乙烯四胺的物質的量比為6-12，優選為鹽酸，物質的量比為6；反應溫度為60-100℃，優選為80℃；反應時間為1-8h，優選反應時間為4h。本專利技術中的符號說明Re代表元素錸，有或無放射性的所有同位素。186，188Re代表原子量為186或188錸放射性核素。HEDTMP代表2-N-羥乙基乙二胺三亞甲基膦酸或其鹽。TTHMP代表三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)或其鹽。制備好的氨基膦酸化合物可以直接使用。如果需要保存一段時間，也可加入堿制備成相應的鹽。堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣、氫氧化鈣等或它們的水溶液，生成相應的鹽分別為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽。氨基膦酸化合物制成鹽后，穩定性有所改善，溶解度明顯提高，更適于保存和使用。4、實施例實施例1HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的300毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升濃鹽酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢?；旌先芤涸?0±5℃水浴下反應4小時，然后靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉淀為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻后，用無水乙醇沉淀、純化；如此純化5次后的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率75％(以胺計)。實施例2HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、80毫升濃鹽酸、80克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加100毫升36％甲醛水溶液，20分鐘滴加完畢。混合溶液在60±5℃水浴下反應4小時，然后靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉淀為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻后，用無水乙醇沉淀、純化；如此純化5次后的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率80％(以胺計)。實施例3HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、120毫升濃鹽酸、65克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加65毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢?；旌先芤涸?0±5℃水浴下反應4小時，然后靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉淀為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻后，用無水乙醇沉淀、純化；如此純化5次后的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率85％(以胺計)。實施例4HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升溴鹽酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為100±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢?；旌先芤涸?00±5℃水浴下反應8小時，然后靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉淀為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻后，用無水乙醇沉淀、純化；如此純化5次后的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率74％(以胺計)。實施例5HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升濃碘酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為60±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢?；旌先芤涸?0±5℃水浴下反應4小時，然后靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉淀為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻后，用無水乙醇沉淀、純化；如此純化5次后的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率5％(以胺計)。實施例6TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升濃鹽酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然后由恒壓進樣器緩慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢?；旌先芤涸?0±5℃水浴下反應4小時，然后室溫靜置冷卻。產物以白色沉淀形式析出，經水洗滌五次后用溫水溶解，冷卻后經凍干機干燥處理為白色凍干成品，收率73％(以胺計)。實施例6TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恒壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升濃鹽酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為100±5℃，然后由恒壓本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于核醫學的氨基膦酸化合物，其特征在于具有以下結構通式（Ⅰ）：＊＊＊ （Ⅰ）式中ｎ＝０－３，Ｒ為ＨＯＣＨ↓［２］或ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：蔣樹斌，羅順忠，劉國平，蒲滿飛，何佳恒，邴文增，
申請(專利權)人：中國工程物理研究院核物理與化學研究所，
類型：發明
國別省市：51[中國|四川]