本發明專利技術公開了一種吡唑呋喃菌素的C?核苷類似物及其合成方法。本發明專利技術是采用一種簡潔高效合成方法，合成大量結構新型吡唑呋喃菌素C?核苷類似物。這種合成方法條件溫和，對糖底物的普適性強，收率較高；糖底物包括吡喃糖、呋喃糖和無環糖。采用該方法合成的這些類似物均具有潛在的抗菌、抗腫瘤、抗病毒等生物學活性，能為新藥開發提供潛在的生物活性分子。所合成的吡唑呋喃菌素的C?核苷類似物在酸性條件下進行簡單的脫保護基操作，脫去羥基保護基，可得到相應羥基游離的C?核苷類似物。
A pyrazofurin C nucleoside analogues and synthesis method thereof
The invention discloses a pyrazofurin C nucleoside analogues and synthesis method thereof. The invention adopts a simple and efficient method for the synthesis of novel pyrazole, furan bacteria synthesize large amounts of vitamin C analogues structure. The synthesis method has the advantages of mild condition, high universality and high yield of sugar substrates, and the sugar substrate comprises the following steps: sugar, sugar and sugar. These analogues synthesized by this method have potential biological activities such as antibacterial, antitumor, antiviral, and so on. Pyrazole bacteria in the synthesis of furan C analogues and simple operation based protection under acidic conditions to remove hydroxyl protecting group, can be C analogues corresponding hydroxyl free.
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有機化學領域，具體說是涉及吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)的新型C-核苷類似物及合成方法。
技術介紹
吡唑環大量存在于天然產物和人工合成的生物活性分子中，吡唑類化合物表現出多種生物學活性，具有抗癌、抗白血病、抗病毒、減肥、抗高血糖、抗高血壓、抗炎、抗菌等生物活性。從鏈霉菌發酵液中分離得到的抗生素吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)，是一種天然吡唑C-核苷，它除了具有抗菌活性外，還具有抗病毒、抗癌活性，而且在臨床上作為抗癌劑研究。吡唑呋喃菌素的這些生物活性引起了人們廣泛興趣。合成其類似物是找到更為優越的生物活性分子，從而進行新藥開發的重要手段。已經有一些合成方法被應用到吡唑呋喃菌素類似物的合成中，并有一些類似物被合成出來。例如：Erion，M.D.等人經過9步反應合成了4-取代-5(3)-氨基甲酰-3(5)-(2-脫氧-β-D-核糖基)吡唑，關鍵反應是在零價鈀催化下，由保護的碘代吡唑與烯糖偶聯，另一種合成方法是將酮酸酯與氰基甲酸酯在Cu(acac)2催化作用下，所得中間體與苯肼縮合，得到類似物。Peseke課題組將保護的D-阿拉伯己酮糖與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，得到的中間體與水合肼進行閉環反應，得到了吡唑無環C-核苷。現有文獻報道的合成方法較少，對糖底物普適性差，得到吡唑呋喃菌素C-核苷類似物種類和數量十分有限，遠遠不能滿足新藥開發對生物活性類似物的需求。
技術實現思路
本專利技術提供一類結構新型的吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)C-核苷類似物，結構式如下：其中R1為氫、甲氧基、甲基、氟；R2為氫、甲基、甲氧基；其中R3為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。這些類似物在酸性條件下進行簡單的脫保護基操作，脫去羥基保護基，可得到相應羥基游離的C-核苷類似物。這些類似物均具有潛在的抗菌、抗腫瘤、抗病毒等生物學活性，可為新藥開發提供潛在的生物活性分子。本專利技術提供的吡唑呋喃菌素C-核苷類似物的合成方法，反應式如下：其中：炔糖原料1a-1j的結構式如下：吡唑呋喃菌素C-核苷類似物2aa-2jc如下所示：上述C-核苷類似物的合成方法包括以下步驟：1)分別以D-核糖，D-脫氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖為原料制備炔糖1a-1j(按照以下文獻方法：(a)FuyiZhang，etal.，Chem.Commun.，2014，50，5771-5773；(b)FuyiZhang，etal.，J.Org.Chem.，2014，79，9490-9499；(c)FuyiZhang，etal.，Carbohydr.Res.，2015，417，41-51)；2)分別將炔糖1a-1j溶解于去氣溶劑A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，備用；3)將相當于炔糖量的1-10mol％的鈀催化劑和1-10mol％的CuI加入新取的溶劑A中，然后加入炔糖1.1-1.5當量的苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯或相應的酰基溴，再加入炔糖1.0-5.0當量的堿，通入氮氣攪拌去除空氣，制備成溶液待用；4)將步驟2中制備的炔糖溶液在氮氣氣氛條件下緩緩加入至步驟3)所制備的溶液中，在25-70℃條件下攪拌反應，TLC跟蹤反應；待炔糖原料消失后，向反應液中加炔糖2.0-5.0當量的水和肼，以及溶劑B，繼續攪拌，TLC跟蹤至反應完全；5)將步驟4)中反應后的溶液減壓蒸去溶劑A和B，加入純水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，制得的粗產品用柱層析或板層析分離，即得目標化合物。所述鈀催化劑為PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2中的任意一種。所述溶劑A為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環中的任意一種。所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、吡咯烷、四丁基氟化銨、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、吡啶中的任意一種。所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的任意一種。所述相應的酰基溴為苯甲酰溴、取代的苯甲酰溴中的任意一種。在步驟4)中，當TLC跟蹤反應至炔糖原料消失后，也可將反應液蒸干，加入適量純水，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用柱層析或制備板層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，將得到的中間體純品加入炔糖2-5當量的水和肼和溶劑B，攪拌反應(25-70℃)，TLC跟蹤至反應完全，按照步驟5)得到最終產物2aa-2jc。所合成的類似物2aa-2jc，在酸性條件下進行簡單的脫保護基操作，脫去羥基保護基，可得到相應羥基游離的C-核苷類似物。本專利技術的有益效果是：1.提供一種吡唑呋喃菌素C-核苷類似物的合成方法，克服了現有文獻方法對底物普適性差、合成路線長、反應條件苛刻的缺點。該方法具有對底物普適性強(適合呋喃糖、吡喃糖、無環糖)、合成路線較短、反應條件溫和的特點；2.提供一類結構新型的吡唑呋喃菌素C-核苷類似物，這些類似物經簡單的脫保護基操作，又可得到一類水溶性較大的類似物。這些類似物均具有潛在的抗菌、抗腫瘤、抗病毒等生物學活性，可為新藥開發提供潛在的生物活性分子。本專利技術提供一種簡潔高效的合成方法，得到大量結構新穎的吡唑呋喃菌素C-核苷類似物，這些類似物的糖基包括呋喃糖、吡喃糖、無環糖。具體實施方式通過下述實施例將有助于理解本專利技術，但并不限制本專利技術的內容。實施例1本專利技術提供一種吡唑呋喃菌素的C-核苷類似物，所述C-核苷類似物的結構式如下：所述R中的R1為氫或甲氧基或甲基或氟；R2為氫或甲基或甲氧基；R3為氫或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。上述C-核苷類似物的合成方法包括以下步驟：1)分別以D-核糖，D-脫氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖為原料制備炔糖1a-1j；2)分別將炔糖1a-1j溶解于去氣溶劑A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，備用；3)將相當于炔糖量的1-10mol％的鈀催化劑和1-10mol％的CuI加入新取的溶劑A中，然后加入炔糖1.1-1.5當量的酰鹵，再加入炔糖1.0-5.0當量的堿，通入氮氣攪拌去除空氣，制備成溶液待用；4)將步驟2中制備的炔糖溶液在氮氣氣氛條件下緩緩加入至步驟3)所制備的溶液中，在25-70℃條件下攪拌反應，TLC跟蹤反應；待炔糖原料消失后，向反應液中加炔糖2.0-5.0當量的水和肼，以及溶劑B，繼續攪拌，TLC跟蹤至反應完全；5)將步驟4)中反應后的溶液減壓蒸去溶劑A和B，加入純水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，制得的粗產品用柱層析或板層析分離，即得目標化合物。上述鈀催化劑為PdCl2(PPh3)2；溶劑A為二氯甲烷；堿為碳酸鉀；溶劑B為甲醇；相應的酰鹵為苯甲酰氯。實施例2本專利技術所述的吡唑呋喃菌素的C-核苷類似物如實施例1，其制備方法是：1)分別以D-核糖，D-脫氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖為原料制備炔糖1a-1j本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種吡唑呋喃菌素的C?核苷類似物，其特征在于：所述C?核苷類似物的結構式如下：其中：所述R中的R1為氫或甲氧基或甲基或氟；R2為氫或甲基或甲氧基；R3為氫或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。
【技術特征摘要】
1.一種吡唑呋喃菌素的C-核苷類似物，其特征在于：所述C-核苷類似物的結構式如下：其中：所述R中的R1為氫或甲氧基或甲基或氟；R2為氫或甲基或甲氧基；R3為氫或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。2.一種如權利要求1所述C-核苷類似物的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步驟：1)分別以D-核糖，D-脫氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖為原料制備炔糖1a-1j；2)分別將炔糖1a-1j溶解于溶劑A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，備用；3)將相當于炔糖量的1-10mol％的鈀催化劑和1-10mol％的CuI加入新取的溶劑A中，然后加入炔糖1.1-1.5當量的苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯或相應的酰基溴，再加入炔糖1.0-5.0當量的堿，通入氮氣攪拌去除空氣，制備成溶液待用；4)將步驟2中制備的炔糖溶液在氮氣氣氛條件下緩緩加入至步驟3)所制備的溶液中，在25-70℃條件下攪拌反應，TLC跟蹤；待炔糖原料消失后，向反應液中加炔糖2.0-5.0當量的水和肼，以及溶劑B，繼續攪拌，TLC跟蹤至反應完全；5)將步驟4)中反應后的溶液減壓蒸去溶劑A和B，加入純水...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張福義，劉虹，吳春麗，
申請(專利權)人：鄭州大學，
類型：發明
國別省市：河南;41
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