[2-((8,9)-二氧代-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]-壬-1（7）-烯-2-基]乙基膦酸的制備方法技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術涉及式Ⅰ化合物［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮雜雙環［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸的制備方法，該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關的情況下用作抗驚厥劑和神經保護劑的ＮＭＤＡ拮抗劑。在本發明專利技術方法中，將３－氨基丙基氨基甲酸１，１－二甲基乙酯與乙烯基膦酸二烷基酯反應，得到Ｎ－［３－（叔丁氧羰基氨基）丙基］－２－氨基乙基膦酸二烷基酯（ｄ），產率８０％。將（ｄ）與３，４－二烷氧基環丁－３－烯－１，２－二酮反應，得到［３－［［２－（二烷氧基磷?；┮一荩ǎ玻檠趸?，４－二氧代－１，２－環丁烯－１－基）氨基］丙基－氨基甲酸１，１－二甲基乙酯（ｅ），產率９６％。在三氟乙酸中將（ｅ）脫保護并環化，得到［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮雜雙環［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸二烷基酯（ｃ），產率５８％。用溴三甲基硅烷處理該膦酸二乙酯（ｃ），得到化合物（Ⅰ）。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,9)－二氧代－2,6－二氮雜雙環－壬－1(7)－烯－2－基]乙基膦酸的制 ...的制作方法
本專利技術涉及式I化合物-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制備方法，該化合物是在與興奮性氨基酸過多釋放有關的情況下用作抗驚厥劑和神經保護劑的NMDA拮抗劑。 在US 5,168,103中公開了式I化合物及其制備方法。在所公開的方法中，將3-氨基丙基氨基甲酸苯基甲酯與2-氧代乙基膦酸二烷基酯和氰基硼氫化鈉反應，得到中間體氨基]丙基]氨基甲酸苯基甲酯(a)，產率36％。將(a)與3，4-烷氧基(或3，4-二芳基烷氧基)環丁-3-烯-1，2-二酮如3，4-二乙氧基環丁-3-烯-1，2-二酮反應，得到-(2-烷氧基-3，4-二氧代-1-環丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸苯基甲酯(b)，產率89％。除去芐氧羰基保護基，并通過用10％披鈀碳和1，4-環己二烯處理使(b)環化，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，產率62％。用溴三甲基硅烷處理雙環二酯(c)，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)，產率78％。該一系列反應的總產率為15.5％。在本專利技術方法中，如同下面反應方案1步驟II中所說明的，用3-氨基丙基氨基甲酸二烷基酯(IV)與乙烯基膦酸二烷基酯(V)進行反應，得到N--2-氨基乙基膦酸二烷基酯(VI)。如下文所述，本專利技術方法所提供的優于US 5,168,103方法的進一步改進是制備I的總產率增加至38.8％。本專利技術一方面提供了制備-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的方法，該方法包括下列步驟a) 將3，4-二-C1-C4烷氧基環丁-3-烯-1，2-二酮與N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯反應，得到-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代-1-環丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯；b) 除去步驟(a)產物的3-氨基保護基；c) 將步驟(b)的產物環化，形成雙環中間體-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯；以及d) 將步驟(c)的二-C1-C6-烷基酯轉化為膦酸產物。步驟(a)優選在無水甲醇或乙醇中、在室溫(25-30℃)下進行。步驟(a)、(b)和(c)優選就地進行。步驟(b)優選在二氯甲烷中、于-5℃-25℃進行。步驟(d)優選在二氯甲烷或乙腈中、于約20℃溫度下進行。在步驟(a)中優選的3，4-二-C1-C4-烷氧基環丁-3-烯-1，2-二酮是3，4-二乙氧基環丁-3-烯-1，2-二酮。本專利技術的另一方面是，通過包括乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯與3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反應的方法制備步驟(a)的N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯。優選的乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯，最優選的是乙烯基膦酸二甲酯。另一方面，本專利技術提供了下列化合物N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯；N--2-氨基乙基膦酸的二甲酯或N--2-氨基甲基膦酸的二乙酯；-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代環丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯；和-(2-乙氧基-3，4-二氧代環丁-1-烯基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯或-(2-甲氧基-3，4-二氧代環丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。在下面反應方案1中舉例說明本專利技術方法，其中“烷基”用乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表，并且如下做進一步描述在步驟1中，1，3-二氨基丙烷(II)與二叔丁基碳酸酯(III)反應，得到3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(IV)。在步驟2中，氨基甲酸酯(IV)與乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯(V)反應，得到N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯(VI)。在說明性實例中，V是乙烯基膦酸二乙酯，該步驟產率為80％。然而，乙烯基膦酸二甲酯提供了可比的產率，并且是商業上優選的，因為它更易于大量獲得。在步驟3中，氨基膦酸二-C1-C6烷基酯(VI)與3，4-二-C1-C4烷氧基環丁-3-烯-1，2-二酮(VII)反應，得到-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代-1-環丁烯-1-基)氨基]丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(VIII)。在說明性實例中，在兩種情況下，烷基均是乙基，該步驟的產率是96％。該步驟優選在無水甲醇或乙醇中、于室溫下進行。在步驟4中，在三氟乙酸中使(VIII)脫保護，然后用三乙胺作為環化劑環化，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯(IX)。在說明性實例中，產物IX的產率是58％。脫保護優選在二氯甲烷中、在-5℃～25℃下進行。環化反應優選在二氯甲烷或乙腈中、特別優選在二氯甲烷中，于約20℃進行。在步驟5中，用溴三甲基硅烷處理膦酸二乙酯(IX)，得到化合物I，產率87％。按照本專利技術方法制備-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)的總產率為38.8％，這比US 5,168,103公開的15.5％的產率有顯著的改進。步驟2、3和4優選就地進行。在上述一系列反應中，術語“烷基”是指直鏈或支鏈C1-C6烷基，術語“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，不包括其中烷基是甲基、乙基或丁基的方形酸酯化合物VII。產率是指其中“烷基”是乙基并且“烷氧基”是乙氧基的具體情況。本專利技術方法的優點有幾個方面。首先，1，3-丙二胺以極好的產率被二碳酸二叔丁酯一保護。比起用芐基氯甲酸酯制備芐氧基氨基甲酸酯保護基來說，該反應的危險性低。第二，該一保護的1，3-丙二胺可以以極好的產率與乙烯基膦酸二乙酯反應，而無需使用附加的試劑例如氰基硼氫化鈉和酸，這些試劑并非都是沒有危險的，當如前述公開使用2-氧代乙基膦酸二乙酯時這些試劑是需要的。第三，叔丁氧羰基易于用酸除去，而除去芐氧羰基則需要使用鈀催化劑和氫源。下面的反應方案I總結了本專利技術的方法。在該反應方案中，“烷基”以乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表。反應方案I 下面的具體實施例用于說明本專利技術的方法，而不構成對本專利技術方法任何方面的限制。本領域專業人員知曉可等同用于實施本專利技術方法的其它方法或改變的方法。實施例13-(叔丁氧羰基氨基)丙胺在-3℃至+2℃和攪拌下，用約8小時，于1，3-二氨基丙烷(500克，6.75摩爾，Aldrich D2，360-2)在四氫呋喃(1.6升)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(300克，1.375摩爾，Aldrich 19，913-3)在四氫呋喃(800毫升)中的溶液。在0℃攪拌所得白色懸浮液，并使其緩緩溫熱至室溫過夜。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液的混合物中。水層用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到油狀物(約245克，定量產生)。將所得油懸浮在水(200毫升)中，并冷卻至0℃--5℃。加入溴甲酚綠(3毫升，0.04％水溶液；Aldrich 31，870-1)得到藍色溶液。在劇烈攪拌下，滴加1N鹽酸(1.4升)，得到淡藍色至綠/黃色溶液(pH約5-6，pH試紙)。該懸浮液用二氯甲烷(2×300毫升)萃取，水層用2.5N氫氧化鈉堿化至pH約12。堿性水層用二氯甲烷(5×300毫升)萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液(2×100毫升)洗滌，用無水碳酸鉀粉末干燥，經硅藻土過濾并濃縮本文檔來自技高網...

【技術保護點】
［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮雜雙環［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸的制備方法，該方法包括下列步驟： ａ）將３，４－二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基環?。常?，２－二酮與Ｎ－［３－（叔丁氧羰基氨基）丙基］－２－氨基乙基膦酸的二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯反應，得到［３－［［２－（二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基磷酰基）乙基］－（２－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－３，４－二氧代－１－環丁烯－１－基）氨基］丙基－氨基甲酸叔丁酯； ｂ）除去步驟（ａ）產物的３－氨基保護基； ｃ）將步驟（ｂ）的產物環化，形成雙環中間體［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮雜雙環［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯；以及 ｄ）將步驟（ｃ）的二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基酯轉化為膦酸產物。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：AA阿瑟林，WA金尼，J施米德，
申請(專利權)人：惠氏公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]