用于治療炎癥疾病的小分子制造技術(shù)

＊＊＊ 通過給藥某些新型和已知小分子以治療或預(yù)防炎癥和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法。新型化合物的實(shí)例是式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）和（ｆ）的那些結(jié)構(gòu)。（*該技術(shù)在2018年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)一般涉及系列新型小分子，其合成方法和它們?cè)谥委熝装Y疾病中的用途。本專利技術(shù)還涉及類似的、但是是已知的化合物在治療炎癥疾病中的用途。
技術(shù)介紹
跨越最近十年的研究有助于說明維持體內(nèi)細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的分子現(xiàn)象，尤其是那些在免疫系統(tǒng)中細(xì)胞移動(dòng)和活化中所包含的現(xiàn)象。一般參見Springer，T.Nature，1990，346，425-434。細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，和尤其是細(xì)胞粘著分子(“CAMs”)和“白整聯(lián)蛋白(Leukointegrins)”包括LAF-1，MAC-1和gp150.95(在WHO術(shù)語中分別稱為CD18/CD11a，CD18/CD11b和CD18/CD11c)已經(jīng)相應(yīng)地成為藥物研究和開發(fā)的主題，其目的是防止白細(xì)胞外滲到損傷位置和白細(xì)胞移動(dòng)到不同的靶的。例如，目前認(rèn)為在的炎癥應(yīng)答的指示成分白細(xì)胞外滲前，發(fā)生在白細(xì)胞上組成型表達(dá)的整聯(lián)蛋白的活化，接著是在整聯(lián)蛋白(例如LFA-1)和一個(gè)或幾個(gè)設(shè)計(jì)ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4的不同細(xì)胞間粘著分子(ICAMs)之間發(fā)生緊密配體/受體的相互作用，所述的細(xì)胞間粘著分子被表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和其它白細(xì)胞上。CAMs與白整聯(lián)蛋白的相互作用在免疫系統(tǒng)的正常功能中是一種活體步驟。免疫過程例如抗原呈遞、T-細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和白細(xì)胞外滲都需要通過ICAMs與白整聯(lián)蛋白之間的相互作用而介導(dǎo)的細(xì)胞粘著。一般參見Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25117-138和Diamond，M.；Springer，T.《當(dāng)今生物化學(xué)》，1994，4，506-532。人們已經(jīng)鑒別一組個(gè)體，它缺乏白整聯(lián)蛋白的適當(dāng)表達(dá)，被稱為“白細(xì)胞粘著缺乏”的癥狀(Anderson，D.C.；等人，F(xiàn)ed.Proc.1985，44，2671-2677和Anderson，D.C.等人，J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。這些個(gè)體不能確定正常的炎癥和/或免疫應(yīng)答，因?yàn)槠浼?xì)胞不能粘著到細(xì)胞底物上。這些數(shù)據(jù)表明當(dāng)淋巴細(xì)胞因缺乏CD18類的功能粘著分子而不能以正常的方式粘著時(shí)，免疫反應(yīng)被減緩。由于缺乏CD18的LAD病人不能確定炎癥應(yīng)答的事實(shí)，認(rèn)為CD18、CD11/ICAM-1相互作用的拮抗作用也能抑制炎癥應(yīng)答。已經(jīng)證實(shí)CAMs和白整聯(lián)蛋白之間相互作用的拮抗作用可通過針對(duì)兩種成分之一的藥物而實(shí)現(xiàn)。具體地說，CAMs例如ICAM-1或白整聯(lián)蛋白例如LFA-1的封閉通過針對(duì)這些分子中的一個(gè)或兩個(gè)的抗體而有效地抑制炎癥應(yīng)答。炎癥的體外模型和抗體對(duì)CAMs或白整聯(lián)蛋白的抑制的免疫應(yīng)答包括抗原或分裂素誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖、淋巴細(xì)胞的同型聚集、T-細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解和抗原特異誘導(dǎo)的耐受性。有關(guān)的體內(nèi)研究用針對(duì)ICAM-1或LFA-1的抗體進(jìn)行體內(nèi)研究進(jìn)行證實(shí)。例如針對(duì)LFA-1的抗體可防止小鼠的甲狀腺移植排斥和延長(zhǎng)心臟異源移植的存活(Gorski，A.；“當(dāng)今免疫學(xué)”，1994，15，251-255)。更明顯的是針對(duì)ICAM-1的抗體已經(jīng)表明了作為抗炎藥在體內(nèi)對(duì)人體疾病例如腎異源移植排斥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，在“粘著分子”中；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.；等人，《免疫學(xué)雜志》，1990，144，4604-4612和Kavanaugh，A.；等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)和針對(duì)LFA-1的抗體已經(jīng)證明了在骨髓移植和預(yù)防腎異源移植的早期排斥中的免疫抑制效果(Fischer，A.；等人，Lancet，1989，2，1058-1060和Le Mauff，B.；等人，《移植》，1991，52，291-295)。已經(jīng)證明可溶形式的ICAM-1的重組體可起ICAM-1與LFA-1相互作用的抑制劑作用。可溶性的ICAM-1起CD18、CD11/ICAM-1相互作用在細(xì)胞上的定向拮抗劑的作用，并表明了在免疫應(yīng)答的體外模型中的抑制活性，例如混合有淋巴細(xì)胞應(yīng)答、細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答和在對(duì)小島細(xì)胞應(yīng)答的糖尿病病人的T細(xì)胞增殖的人體中的抑制活性(Becker，J.C.；等人，《免疫學(xué)雜志》，1993，151，7224和Roep，B.O.；等人，Lancet，1994，343，1590)。因此，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)證明對(duì)CAMs結(jié)合到白整聯(lián)蛋白的有拮抗作用的大蛋白質(zhì)分子上在減輕炎癥和常常與許多自體免疫或炎癥疾病的病理有關(guān)的免疫應(yīng)答中有治療能力。但是，作為治療藥物蛋白質(zhì)，存在明顯的缺陷，包括不能口服給藥和潛在的免疫活性，該活性限制這些分子長(zhǎng)期給藥的實(shí)用性。此外，蛋白質(zhì)基的治療藥物的制備通常是昂貴的。具有與對(duì)CAMs結(jié)合到白整聯(lián)蛋白的大蛋白質(zhì)分子的能力類似的小分子是優(yōu)選的治療藥物。但迄今為止，直接起拮抗作用的小分子還未見報(bào)道。在影響CAMs和白整聯(lián)蛋白相互作用的文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了幾種小分子。在體外細(xì)胞結(jié)合測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)從Trichilia rubra的根中分離出來的天然產(chǎn)物具有抑制性(Musza，L.L.；等人，Tetrahedrom，1994，50，11369-11378)。還發(fā)現(xiàn)系列分子(Boschelli，D.H.；等人《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》，1994，37，717和Boschelli，D.H.；等人《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1995，38，4597-4614)在反向被動(dòng)的Arthus反應(yīng)(一種以嗜中性白細(xì)胞積累為特征的炎癥的誘導(dǎo)模型)中具有口服活性(Chang，Y.H.；等人，Eur.《藥理學(xué)雜志》，1992，69，155-164)。也發(fā)現(xiàn)另外的一系列分子在大鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性反應(yīng)中具有口服活性(Sanfilippo，P.J.；等人，《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》，1995，38，1057-1059)。所有這些分子起非特異性作用，或與其它的蛋白質(zhì)一起抑制ICAM-1的轉(zhuǎn)錄或通過未知機(jī)理起細(xì)胞間的抑制白整聯(lián)蛋白的活性的作用。沒有一種分子能直接對(duì)CAMs與Leukointegrins之間的相互作用起拮抗作用。由于缺乏潛在性、缺乏選擇性和缺乏作用的特異機(jī)理，因此，所述的小分子同樣不能滿足治療用途的要求。基于現(xiàn)有技術(shù)的狀況，可以清楚地看到仍然需要一種對(duì)CAMs和Leukointegrins相互作用具有拮抗能力的治療用的小分子。專利技術(shù)概況本專利技術(shù)的第一個(gè)方面包括通過給藥某些新型的和已知的小分子以治療或防止炎癥和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法。這些化合物通過抑制細(xì)胞粘著分子的相互作用，尤其是通過拮抗人體胞間粘著分子(包括例如ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)對(duì)白整聯(lián)蛋白(包括例如CD18/CD11a和CD18/CD11b)的結(jié)合而起作用。本專利技術(shù)的第二個(gè)方面包括具有上述治療活性的新型小分子。本專利技術(shù)的第三方面包括這些新型化合物的制備方法。本專利技術(shù)的最后一個(gè)方面包括藥物組合物，它含有上述化合物，適合于預(yù)防或治療炎癥和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。本專利技術(shù)的詳細(xì)描述在本專利技術(shù)的第一方面，包括通過給藥某些新型和已知的式I小分子或其可藥用鹽以治療或預(yù)防炎癥和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法 其中Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；X是式＞CHR1、＞NR1、＞CH本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
治療或預(yù)防炎癥或免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給藥預(yù)防或治療量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｙ是氧或硫原子；Ｚ是氧或硫原子；Ｘ是式＞ＣＨＲ↑［１］、＞ＮＲ↑［１］、＞ＣＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、或 ＞ＮＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］的二價(jià)基團(tuán)、或氧或硫原子，其中Ｒ↑［１］是：（Ａ）氫原子，（Ｂ）具有１－６個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基或具有３－６個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以被下列基團(tuán)單取代或多取代：（ｉ）鹵素，（ｉｉ） 氧，（ｉｉｉ）芳基、選自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、吡唑基、異＊唑基、咪唑基、異噻唑基、＊二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并［ｂ］呋喃基、苯并［ｂ］ 硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞寧基（ｐｔｈａｌａｎｉｎｙｌ）、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基團(tuán)，其中所述芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)替代：（ａ）具有 １－３個(gè)碳原子的烷基，（ｂ）－ＣＯＯＨ，（ｃ）－ＳＯ↓［２］ＯＨ，（ｄ）－ＰＯ（ＯＨ）↓［２］，（ｅ）式－ＣＯＯＲ↑［７］的基團(tuán)，其中Ｒ↑［７］是具有１－５個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有３－５個(gè)碳原子的環(huán)烷基，（ｆ）式－ ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］的基團(tuán)，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］分別獨(dú)立地是氫原子、具有１－６個(gè)碳原子的烷基、具有３－６個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有１－７個(gè)碳原子的酰基，或其中，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］構(gòu)成具有３－５個(gè)碳原子的飽和烴橋，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環(huán)，（ｇ）式－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］的基團(tuán)，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］分別獨(dú)立地是氫原子、具有１－６個(gè)碳原子的烷基或具有３－６個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］構(gòu)成具有３－５個(gè)碳原子的飽和烴橋 ，所述的碳原子與其間的氮原子一起形成雜環(huán)，（ｈ）式－ＯＲ↑［１２ａ］的基團(tuán)，其中Ｒ↑［１２ａ］是氫原子、或具有１－７個(gè)碳原子的烷基或酰基，（ｉ）式－ＳＲ↑［１２ｂ］的基團(tuán)，其中Ｒ↑［１２ｂ］是氫原子、或具有１－７個(gè)碳原子的烷基或酰基 ，（ｊ）氰基，或（ｋ）下式的脒基＊＊＊其中Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］分別獨(dú)立地是氫原子或具有１－３個(gè)碳原子的烷基...

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：特倫斯A凱利，巴巴拉J博曼，利厄L弗賴伊，吳江平，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：貝林格爾英格海姆藥物公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]