藥用氨基膦酸衍生物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 具有脂蛋白（ａ）降低活性的式（Ⅰ）所示的苯酚基團α取代的氨基膦酸酯類化合物。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的氨基膦酸酯衍生物，其制備方法，含有氨基膦酸酯衍生物的藥物組合物和其在治療上的應用，特別是在降低血漿和組織中脂蛋白(a)方面的應用。脂蛋白(a)是類似于LDL的脂蛋白，其主要脂蛋白apoB100與非正常的糖蛋白，脫輔蛋白(a)共價連接。由于它與纖溶酶原結構的類似性，apo(a)影響正常生理血栓形成—止血過程。Lp(a)的結構特征(其中LDL脂蛋白與apo(a)連接)被認為與其致動脈粥樣硬化和溶血栓活性有關。Lp(a)水平的提高與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌炎、小腦栓塞、氣囊血管成形術后的再狹窄和中風的發展有關。近期的流行病學研究已經提供臨床證據，表明了血漿Lp(a)濃度和心臟病發生之間有正性相關性(參見例如“Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary HeartDisease in Men Aged 55 Years and Younger”；A.G.Bostom，L.A.Cupples，J.L.Jenner，J.M.Ordovas，L.J.Seman，P.W.F.Wilson，E.J.Schaefer and W.P.Castelli；Journal of American Medical Association 1996，276，p.544-548)。Lp(a)水平高于20-30mg/dl的患者患心臟病和中風的風險明顯增加。可降低Lp(a)水平的有效的治療方法現在還不存在，象潛在的降膽固醇劑如HMGCoA還原酶抑制劑并不影響Lp(a)的水平。直到最近，唯一表現出可降低Lp(a)水平的化合物是煙酸。為了獲得必要活性所需的高劑量將導致不能被接受的副作用。因此，還存在著對有效降低高水平Lp(a)的制劑的未滿足的需要。國際專利申請WO97/02037(Symphar SA；SmithKline Beecham plc，1997年1月23日出版)，在本申請的優先權日之后公開，描述了一組下式(A)的被苯酚基團α取代的氨基膦酸酯 其中Xa表示H，C(1-8)烷基，羥基或C(1-8)烷氧基；Xb表示C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；Xc表示H，C(1-4)烷基，或X3O和兩個其它取代基Xa或Xb中的一個可形成1-4個碳原子的亞烷二氧基環；Ra和Rb可相同或不同，表示H或C(1-6)烷基；B表示CH2CH2，CH＝CH，或CH2；n是0或1；Z表示H或C(1-8)烷基；m是0或1-5的整數；Xd表示H，或C(1-8)烷基，C(1-8)烷氧基或鹵素；和吡啶基環通過環碳α-或β-與氮連接(2-或3-吡啶基)。這些具有Lp(a)降低活性。式(A)化合物落入EP-A-0559079公開的一般范圍內。這里涉及據稱可降低血漿膽固醇和血液過氧化物水平的被苯酚基團α取代的氨基膦酸酯。式(A)化合物的特點是沒有取代基(Xd表示H)或在吡啶環具有單一的取代基。已經發現在吡啶環上進一步取代可獲得改進生物活性的化合物。因此，本專利技術提供式(I)化合物或其可藥用鹽 其中X1和X2相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，羥基或硝基；X3表示氫，C(1-4)烷基，或X3O和兩個其它取代基X1或X2中的一個可形成C(1-4)亞烷二氧基環；R1和R2可相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-6)烷基；B表示CH2，CH2CH2，CH＝CH；n是0或1；Z表示氫或直鏈或支鏈C(1-8)烷基；m是0或1-5的整數；和Y1，Y2，Y3和Y4相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，羥基甲基，C(1-4)烷氧基甲基，氨基，C(1-4)烷基氨基，C(1-4)二烷基氨基，鹵素(F，Cl，Br，I)，或任何兩個相鄰的Y1，Y2，Y3和Y4形成任意取代的C(1-6)亞烷基或C(1-4)亞烷二氧基環，條件是Y1，Y2，Y3和Y4中至少兩個不是氫。優選的X1表示氫，羥基，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，優選表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更優選表示氫，羥基，甲基，甲氧基或乙氧基。優選的X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，優選表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更優選表示甲基，甲氧基或乙氧基。優選的X1和X2各自表示C(1-4)烷基，優選C(1-3)烷基，或C(1-4)烷氧基；或X1和X2中的一個表示C(1-4)烷基和另一個表示C(1-4)烷氧基或C(1-3)烷基；或X1表示羥基和X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。X1和X2的優選組合包括分別表示甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，乙氧基和甲基，甲基或叔丁基和甲基，乙氧基和乙氧基，羥基和甲基，和羥基和甲氧基。優選的X3表示氫或甲基。特別優選的苯基為4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基。優選的(B)n表示直連鍵。優選的m表示0。優選的R1和R2各自表示C(1-3)烷基，更優選表示C2或C3烷基，特別是R1和R2表示乙基或異丙基。優選的Z表示氫。Y1-Y4代表性的值包括烷基例如甲基或叔丁基，甲氧基，氯，羥基，羥基甲基或兩個相鄰的取代基形成任意取代的具有1-6個碳原子的亞烷二氧基環。優選的Y1和Y2各自表示甲基，優選是作為吡啶基環的2，6-取代基，和Y3和Y4各自表示氫。優選的吡啶基環通過環碳原子β-與氮原子相連(3/5-吡啶基)。特別優選的吡啶環是(2，6-二甲基)吡啶-3-基。可藥用鹽是本領域公知的包括無機鹽和有機鹽，例如與鹽酸，硫酸，草酸，馬來酸，磺酸等形成的鹽。優選的式(I)化合物包括α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-氨基甲基膦酸二異丙基酯及其可藥用鹽；和α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-氨基甲基膦酸二乙基酯及其可藥用鹽；特別是α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-氨基甲基膦酸(+)-二異丙基酯及其可藥用鹽，特別是鹽酸鹽。通過Cynomolgus猴肝細胞的首次培養物發現式(I)化合物對減少Lp(a)生成是有效的。這些靈長類的Lp(a)在免疫性質方面與人類Lp(a)是類似的而且二者的血漿濃度分布頻率幾乎相同(參見“PlasmaLipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) ProteinSize and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a CynomolgusMonkey Model”，N.Azrolan et al，J.Biol.Chem.266，13866-13872，1991)。式(I)化合物可用于降低人類Lp(a)水平從而提供醫療好處。因此，本專利技術進一步提供了式(I)化合物及其可藥用鹽在治療中的用途，特別是作為Lp(a)降低劑的用途。血漿和組織中脂蛋白(a)水平的提高與動脈粥樣硬化，平滑肌細胞的不正常增生和增加血栓形成和疾病狀態的表達有關，疾病狀態如冠心病，周邊動脈疾病間歇性跛行、血栓形成、氣囊血管成形術后的再狹窄、顱外頸動脈粥樣硬化、心臟移植后出現的中風和動脈粥樣硬化。式(I)化合物可用于治療炎性的疾病和外傷的愈合。對于上述治療用途，本專利技術化合物通常按標準本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物或其可藥用鹽：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈Ｃ↓［（１－８）］烷基或Ｃ↓［（１－８）］烷氧基，羥基或硝基；Ｘ↑［３］表示氫，Ｃ↓［（１－４）］烷基，Ｘ↑［３］Ｏ和兩個其它取代 基Ｘ↑［１］或Ｘ↑［２］中的一個可形成Ｃ↓［（１－４）］亞烷二氧基環；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈Ｃ↓［（１－６）］烷基；Ｂ表示ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ＝ＣＨ；ｎ是０或１；Ｚ表示 氫或直鏈或支鏈Ｃ↓［（１－８）］烷基；ｍ是０或１－５的整數；和Ｙ↑［１］，Ｙ↑［２］，Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈Ｃ↓［（１－８）］烷基或Ｃ↓［（１－８）］烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，羥基甲基，Ｃ↓［ （１－４）］烷氧基甲基，氨基，Ｃ↓［（１－４）］烷基氨基，Ｃ↓［（１－４）］二烷基氨基，鹵素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），或任何兩個相鄰的Ｙ↑［１］，Ｙ↑［２］，Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］可形成任意取代的Ｃ↓［（１－６）］亞烷基或Ｃ↓［（１－４）］亞烷二氧基環，條件是Ｙ↑［１］，Ｙ↑［２］，Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］中至少兩個不是氫。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：LM恩古蕓，HT潘，V范迪普，S弗洛雷特，R阿祖萊，E尼索爾，CL本岑，RJ伊菲，
申請(專利權)人：西姆法有限公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]