水穩定的L-抗壞血酸衍生物及其制法和含它的增白美容組合物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術在此披露了一種由以下通式（Ⅰ）所表示的具有改進的水穩定性的Ｌ－抗壞血酸衍生物和一種制備其的方法，以及一種包含其作為活性成分的皮膚增白美容組合物。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種具有改進的水穩定性的L-抗壞血酸衍生物和用于制備其的方法，并涉及一種包含其作為活性成分的皮膚增白美容組合物。L-抗壞血酸具有強抗氧活性，促進膠原的生物合成和成纖維細胞的增生。它在抑制黑色素的形成上是特別有效的，并由此可用在以防止異常的色素沉積如雀斑為目的的局部施用中。然而抗壞血酸在含水載體中容易因氧化而分解，引起其在長期儲存過程中的活性降低。在這種情況下，已進行了最新研究以提供一種在含水載體中穩定的新衍生物。所提的衍生物的形態是通過L-抗壞血酸的2-、3-、5-或6-位羥基與磷酸或硫酸或脂肪酸如硬脂酸和棕櫚酸的酯化而得到的酯。這些衍生物的酯鍵可輕易地被一種水解酶解離，以釋放出L-抗壞血酸，并由此產生了L-抗壞血酸的有效生理作用。例如，有一種抗壞血酸2-磷酸鎂(抗壞血酸2位上的磷酸鎂)。該化合物由于磷酸基的引入可輕易地透皮滲透把L-抗壞血酸傳輸至真皮層，其自身在含水載體中也是非常穩定的，不會因氧化而有任何變色。因此該化合物已被推薦為一種用于皮膚增白美容組合物的活性成分(JP1-283208A，JP3-227907A)。然而盡管抗壞血酸2-磷酸鎂在其自身的穩定性上有所改進，但是它存在有自己形成不溶的晶體或與其它成分如陰離子聚合物和表面活性劑在含水載體中沉淀的缺點。這種沉淀被認為是由于在水中的低溶解度造成的。最近，抗壞血酸2-O-α-葡萄糖苷已被提出作為沒有以上問題或缺點的新材料。該衍生物是通過發酵生產的。然而直到現在，其抑制黑色素形成的透皮滲透或作用還是不確定的。此外因為它是通過發酵提供的，所以它是非常昂貴的。因此本專利技術人已進行了深入的研究，以提供一種其自身在含水載體中非常穩定且不會在含水載體中引起任何沉淀的新衍生物。他們經過努力發現了鍵接到L-抗壞血酸2-羥基上的磷酸基。作為該磷酸基，他們考慮3-胺基丙烷磷酸，它在水中具有良好溶解度，以用于任何種類的美容組合物，只要組合物含有一些水。那即是說，他們通過磷酸酯鍵將3-胺基丙烷磷酸引入到L-抗壞血酸2-羥基上，以產生2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗壞血酸基酯。特別是，3-胺基丙烷磷酸自身是能夠提高皮膚的水分保持能力、對變質的復原能力以及堅固性的活性美容材料，因此能有效地延緩皮膚衰老。此外，它不會引起對皮膚的刺激且為穩定的，以便容易配制成美容產品，還能夠促進細胞生長和表皮膠原的生物合成。基于這些效果和作用，包含3-胺基丙烷磷酸的美容組合物已在美國專利5,723,645中被提出。本專利技術人證實2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗壞血酸基酯自身是非常穩定的，沒有任何因氧化而造成的變色及活性的降低，而且不會引起在含水載體中的任何沉淀。由于該衍生物可輕易地通過磷酸基而透皮滲透，而且一旦被吸收可以很容易地被一種水解酶分解，以釋放出抗壞血酸和3-胺基丙烷磷酸。可以預知包含該衍生物的美容組合物能夠提供抗壞血酸和3-胺基丙烷磷酸兩者在皮膚上的有效生理作用。基于此期望，本專利技術得以完成。因此，本專利技術的一個目的是提供一種由以下通式(I)所表示的新的L-抗壞血酸衍生物，其自身是非常穩定的，且不會引起在含水載體中的任何沉淀。 進而本專利技術的另一個目的是提供一種制備所述L-抗壞血酸衍生物(I)的方法，并提供一種含有所述L-抗壞血酸衍生物(I)作為活性成分的皮膚增白美容組合物，它能夠抑制黑色素的形成，并因此產生了皮膚增白效果，還能夠防止皮膚起皺，并因此有效地延緩皮膚衰老。由本專利技術提供的L-抗壞血酸衍生物是由以下通式(I) 所表示的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗壞血酸酯。L-抗壞血酸衍生物(I)(該化合物以下將稱作“AsA-APPA”，它是抗壞血酸-胺基丙烷磷酸二酯的簡寫)是一種其中3-胺基丙烷磷酸是通過磷酸酯鍵結合到抗壞血酸的2-羥基上的化合物。該化合物在含水載體中非常穩定，沒有任何因氧化而造成的變色及活性的降低，而且在水中具有良好的溶解度，不會引起任何沉淀。進而它可輕易地通過磷酸基而透皮滲透，而且一旦被吸收，該化合物可以很容易地被一種水解酶解離，以釋放出抗壞血酸和3-胺基丙烷磷酸。因此，該化合物能夠提供由抗壞血酸抑制黑色素形成的活性以及由3-胺基丙烷磷酸延緩皮膚衰老的活性。按照本專利技術，用于制備由式(I)所表示的AsA-APPA的方法包括美國專利5,723,645中所披露的用于制備3-胺基丙烷磷酸(3-APPA)的方法。所披露的3-APPA的制備方法是簡單的且經濟的，因為它采用了兩步法以及廉價的磷酰氯，因此可有利于工業化生產。詳細地說，用于制備本專利技術L-抗壞血酸衍生物(I)的方法包括以下步驟(1)在大約0～5℃的溫度下，在有機堿的存在下將3-胺基-1-丙醇與磷酰氯以1∶1～1.3的當量比于有機溶劑中反應大約1～2個小時，以生成由以下通式(II) 所表示的2-氯四氫-2H-1，3，2-氧氮磷雜環己烷P-氧化物；(2)在有機堿的存在下，將步驟(1)中所述的化合物(II)與5，6-羥基保護的L-抗壞血酸于有機溶劑中反應，生成由以下通式(III) 所表示的L-抗壞血酸衍生物；(3)在大約5～100℃的溫度下，通過向其中加入蒸餾水使所述步驟(2)中的L-抗壞血酸衍生物(III)水解大約3小時，以生成2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗壞血酸酯；(4)用極性有機溶劑將所述步驟(3)中的產品進行重結晶；和(5)可選擇性地用一種強堿或堿將所述步驟(4)中的產品進行中和，以生成鹽。該方法可通過以下反應來表示<反應式> 在步驟(1)中，3-胺基1-丙醇與磷酰氯之間的反應優選地以1∶1～1.3的當量比進行的。當這種比率低于1∶1時，就不能得到目標產品。而當該比率高于1∶1.3時，可得到目標產品和過多的副產品。在該步驟中，生成3-胺基-1-丙醇與磷酰氯的1∶1中間體絡合物的產率為95％或更多，而生成作為副產品的3-胺基-1-丙醇與磷酰氯的2∶1絡合物的產率為1～2％或更少。然而副產品可通過色層分離法或用甲苯重結晶來去除。特別是，磷酰氯的三個氯原子中的兩個被3-胺基-1-丙醇中官能羥基和胺基基團取代，然后環化成2-氯四氫-2H-1，3，2-氧氮磷雜環己烷P-氧化物。而第三個氯原子在5℃或更低的溫度下是不活潑的，因此不被取代。原因是2-氯四氧-2H-1，3，2-氧氮磷雜環己烷P-氧化物中的氯原子在惰性的無水溶劑中是穩定的，且不容易被3-胺基-1-丙醇取代。因此步驟(1)中的反應優選地在5℃或更低的溫度下進行，以防止3-胺基-1-丙醇與磷酰氯的2∶1副產品的生成。在這種情況下，磷酰氯的第三個氯原子不需要用例如酯基或胺基來保護，該步驟能夠以簡單且容易的方式進行。而由于在低于0℃的溫度下反應物的溶解度可能降低，且反應可能緩慢地和困難地進行，未反應的原料數量可能增加，導致了產率的降低。因此步驟(1)中的反應優選地在0～5℃的溫度下進行。在該步驟中采用的有機堿可包括(但不限于此)吡啶和三乙胺。在它們中間，三乙胺是優選采用的。進而，在該步驟中采用的有機溶劑可包括(但不限于此)二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚和其它的惰性溶劑。在它們中間，二氯甲烷是優選采用的。在步驟(2)中，L-抗壞血酸的5，6-羥基可用保護基團如苯亞甲基、苯亞乙基、亞異丙基來保護。在它們中間，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
由以下通式（Ⅰ）所表示的２－（３－胺基丙烷磷酸）－Ｌ－抗壞血酸酯或其鹽。 ＊＊＊ （Ⅰ）。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：洪琮彥，李玘和，曹浚喆，李長燮，李正老，天芝民，張東逸，李玉燮，李相麟，
申請(專利權)人：株式會社太平洋，
類型：發明
國別省市：KR[韓國]