氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物的制備方法技術

制備氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物的方法，該衍生物至少有一個仲或伯氮原子被至少下式的一部分取代 －ＣＨ↓［２］ＰＯ↓［３］ＲＲ↑［１］ （Ⅰ） 其中， Ｒ為Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；前提是每個Ｒ都相同， Ｒ↑［１］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｈ、Ｎａ或Ｋ；前提是當Ｒ↓［１］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基時所有的Ｒ和Ｒ↑［１］為相同基團； 該方法包括：將相應的未取代的胺化合物與三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛反應，得到所有Ｒ和Ｒ↑［１］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基的式（１）衍生物；和 （ａ）可進一步選擇性堿性水解而得到Ｒ為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基和Ｒ↑［１］為Ｈ、Ｎａ或Ｋ的式（１）衍生物；和／或 （ｂ）可進一步選擇性酸性水解而得到所有Ｒ和Ｒ↑［１］為Ｈ的式（１）衍生物。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物的新制備方法。該方法可提供用于診斷或治療劑的配位體。作為診斷或治療劑，大環氨基膦酸酯正受到極大關注。制備此類螯合劑的通常合成方法是將胺與亞磷酸、甲醛和鹽酸反應而得到氨基膦酸，如1，4，7，10—四氮雜環十二烷基—1，4，7，10—四亞甲基膦酸(DOTMP)。另外，亞甲基膦基官能度的引入方法為在先前反應中的五磷酸處取代為亞磷酸二或三烷基酯而得到相應的膦酸乙烷基酯?？稍趬A性條件下將這些酯水解而得到單烷基膦酸半酯。另外，可在酸性條件下將這些全酯水解而得到膦酸，如DOTMP(參閱公開申請WO91/07911)。這種用二或三烷基亞磷酸酯制備氨基膦酸酯的通常合成方法被記錄在有關各種線性胺的反應及使用普通方法的文獻中。本專利技術提供一種制備氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物的方法，在該衍生物中，具有至少一個被至少一個下式取代的仲或伯氮原子—CH2PO3RR1(1)其中R為H或C1—C5烷基；前提是所有的R必須為相同基團R1為C1—C5烷基、H、Na或K；前提是當R1為C1—C5烷基時所有的R和R1為相同的基團；該方法包括將相應的未取代胺化合物與三烷基亞磷酸鹽(酯)和多聚甲醛反應，從而得到式中所有R和R1均為C1—C5烷基的式(I)衍生物；和(a)隨后選擇性進行堿性水解從而得到式I衍生物，其中R為C1—C5烷基和R1為H、Na或K；和/或(b)隨后選擇性進行酸性水解從而得到式I衍生物，其中R和R1均為H。在上述式I配位體中，當(ⅰ)所有R和R1均為H，此配位體指膦酸；(ⅱ)所有R為H，R1為C1—C5烷基，此配位體指膦酸半酯；(ⅲ)所有R和R1為C1—C5烷基，此配位體指膦酸酯。在一些我們未決申請和專利中，我們已經討論過這些式(1)氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物作為診斷試劑的應用。尤其當半酯與釓螯合后可用作組織特異磁共振成像(MRI)對照劑。多種氮雜大環或無環氨基膦酸，如DOTMP或EDTMP，當與釤153螯合后，可作為治療癌癥病人的鈣化腫瘤止痛劑。式I代合物為氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物，其中至少一個仲或伯氮原子被至少一個下式的部分取代—CH2PO3RR1(1)其中，R為H或C1—C5烷基；前提是所有R為相同基團；R1為C1—C5烷基、H、Na或K；前提是當R1為C1—C5烷基時，所有的R和R1為相同基團。其包括已知配位體和那些在我們的未決申請中提出的配位體。在本方法中，用于制備式(I)化合物的起始原料的配位體為已知配位體。這些無環胺配位體的一些實例為乙二胺(EDA)二亞乙基三胺(DTA)三亞乙基四胺(TTA)及各種已知的線性或支鏈伯或仲胺。氮雜大環胺配位體的一些實例為1，4，7，10—四氮雜環十二烷(環烯)Cyclen；及其他已知的仲氮雜大環胺。含部分式I的氮雜大環或無環氨基膦酸酯衍生物應含至少一個被部分式I取代的仲或伯氮原子?？杀徊糠质絀取代的氮原子的數目為2—10，優選2—6。通常這些氮原子之間隔有2個以上的碳原子。因而這些衍生物可被下式表示A—(N—CH2CH2—N)q—Z(II)其中q為1—5的整數；A可為0，1，2份式I或氫；Z可為0，1，2份式I或氫；前提是至少有一個式I的A部分或Z部分存在；A和Z可共構成一個環狀化合物。在我們的未決申請中討論的適當的氮雜大環胺配位體以下式表示 下面進一步定義用于式I和用于本專利技術的術語“C1—C5烷基”包括直鏈和支鏈烷基。“三烷基亞磷酸酯”包括在所得式I產物中水解后具有所需水溶性的任何烷基，如三(C1—C10烷基)亞磷酸酯，優選三(C1—C4烷基)亞磷酸酯，也包括直鏈和支鏈烷基。當制備式I氮雜大環配位體的全酯(R和R1均為相同的C1—C5烷基)，壓力無嚴格限定，因而使用環境壓力。因為該反應為放熱反應，控制在反應第一個小時內的溫度在40℃以下，第一個小時后，升高溫度以利于反應的完成，但不能超過90℃。此反應的pH值不是關鍵的，反應在無水條件下進行。反應在無水液體的存在下進行，如三烷基亞磷酸酯反應試劑或溶劑。優選使用溶劑。這種溶劑的實例為非質子傳遞極性溶劑，如四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙腈和其他類似惰性非水溶劑；烷基部分與得到的R相同的醇，如甲醇、乙醇和丙醇、溶劑優選THF。加入反應物和氮雜大環或無環氨基膦酸酯起始原料的順序并無嚴格限定。當制備式I無環配位體全酯(R和R1均為C1—C5烷基)時，反應更劇烈放熱。必須嚴格控制反應在第一個小時內的溫度在40℃以下。有效控制溫度的方法如已知方法，如冰水浴、溶劑稀釋、或改變加入反應物的順序和速度。如，一種方法為將三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛混合，開始時冷卻混和物，然后有控制地加入無環胺，用冰水浴保持溫度。通過堿性水解而制備成半酯(R＝C1—C5烷基和R1＝H，Na或K)的所有式I配位體在相應的全酯形成后也完成制備。適宜的堿的實例為堿金屬氫氧化物，如鈉或鉀氫氧化物。所用堿的量為對于每當量仲胺為1—10當量或對于每當量的胺為2—20當量。當R或R1的烷基鏈長度為丙基或更長時，使用帶水的助溶劑。該助溶劑的適宜實例為有機的與水混溶溶劑，如1，4—二噁烷、THF和丙酮。可在已知酸性水解條件下(參閱公開申請WO91/07911)從相應的半酯或全酯制備式I配位體的全酸。本方法在本領域中比那些已知方法先進，原因如下先有方法在水相條件下用二烷基亞磷酸酯對無環胺有較好的結果，但對大環配位體得到不理想的結果。而且當用大環配位體環烯時，分離不出所需的酯。與先有方法比較，當使用本方法時，在任何情況下均能以大于90％的收率得到所需的式I產物。本專利技術將用下列實例進一步說明，這些實例擬成為本專利技術的真正實例。將在下列實例中使用的一些名詞定義為g＝克；mg＝毫克；kg＝千克；ml＝毫升；μl＝微升。通常的原料和方法所有反應試劑可從供應商購得，無需進一步純化即可使用。除非另外指出，NMR譜用配有多核四探頭(1H、13C、31P、19F)的Bruk-er Ac—250MHz色譜儀在297K下記錄。1H譜(D20)以溶劑抑制脈部序列(solvent suyyuession prlse sequence)(“PRESAT”，同核預飽合)記錄。1H譜在δ7.26處為殘留氯仿(CDCl3)或在δ3.55處為外部二惡烷(D20)作參比。13C和31P譜以去偶質子(寬譜)來記錄。用DEPT(Diuatovtionless Enhahcement by PolarigationTsansfcr)實驗來測定13C{1H}的化學位移。13C{1H}譜以δ77.00的CDCl3中間峰(在CDCl3中)和δ66.66的外部二惡烷(在D20中)作參比。31P{1H}譜以80.00的外部85％H3PO4作參比。用毛細管熔融法測定熔點并未校正。在低壓下(＜600psi)進行半制備的離子交換色譜分離，選用標準的手填Q—Seoherose(陰離子交換)或SP—Sepharose(陽離子交換)玻璃柱，并選用聯機紫外檢測器在263nm處進行洗脫監測。在Hewlett Packard(惠普)S890A氣相色譜/5970質量選擇檢測器來測定GC/MS譜。在前文已經討論過制備式I全酯衍生物的方法。典型方法如下實例11，4，7，10—四氮雜環十二烷基—1，4本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·E·基弗，
申請(專利權)人：陶氏化學公司，
類型：發明
國別省市：