香豆素衍生的氟康唑類似物及其制備方法和應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了通式I所示的香豆素衍生的氟康唑類似物；還公開了該類化合物的制備方法，路線短、原料商業(yè)化程度高、價廉易得、方法簡便。本發(fā)明專利技術(shù)的香豆素衍生的氟康唑類似物對部分革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌有一定抑制活性，可用于制備潛在的抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物分子。通用分子式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Im如權(quán)利要求書所定義。

Coumarin derivative fluconazole analogue and preparation method and application thereof

The invention discloses a coumarin derivative fluconazole derivative shown in the general formula I, and also discloses a preparation method of the compound, which has the advantages of short route, high degree of commercialization of raw materials, low cost and easy access, and simple method. The coumarin derivative of the invention has certain inhibitory activity against some gram positive bacteria, gram negative bacteria and fungi, and can be used for preparing potential anti bacterial and / or antifungal drug molecules. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and Im are defined in the claims in the generic formula.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新的有機(jī)化合物，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
技術(shù)介紹
迄今為止，細(xì)菌和真菌感染仍然是世界范圍內(nèi)的一種普遍且高發(fā)的感染性疾病，雖然已有許多抗生素和合成藥物用于臨床，但新出現(xiàn)的感染性疾病，微生物的耐藥性及臨床藥物的毒副作用、窄的抗菌譜及單一劑型等缺點使感染性疾病仍然是人類健康的致命威脅，因此，新型抗感染藥物的研發(fā)依舊是一個具有挑戰(zhàn)性的研究課題。研究表明，雜環(huán)化合物如唑類具有廣泛的生物活性，包括抗細(xì)菌、抗真菌、抗癌、抗氧化等，唑類化合物的特殊結(jié)構(gòu)決定了其在醫(yī)藥發(fā)展中的重要作用。唑環(huán)結(jié)構(gòu)的富電子性，使其能與生物體的活性位點通過多種非共價鍵相結(jié)合，從而發(fā)揮或加強(qiáng)藥物的藥效。如三唑類抗真菌藥物氟康唑，已成為臨床首選的抗真菌感染藥物。香豆素是一類具有苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)類似于臨床抗細(xì)菌藥物喹諾酮(苯并吡啶酮)，在抗細(xì)菌領(lǐng)域占據(jù)著突出優(yōu)勢，尤其對耐藥菌MRSA等；且香豆素母核結(jié)構(gòu)易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，能方便地引入各種功能基團(tuán)。因此，將香豆素化合物與氟康唑的藥效片段相結(jié)合，有望得到抗菌活性高、抗菌譜廣并克服耐藥性的新型抗感染藥物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
有鑒于此，本專利技術(shù)的目的在于提供一類新型結(jié)構(gòu)的香豆素衍生的氟康唑類似物，以及這些化合物的制備方法與其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。經(jīng)過大量研究，本專利技術(shù)提供如下技術(shù)方案：1.通式I所示的香豆素衍生的氟康唑類似物：式中：R1為氫、甲基、乙基、氯、溴、苯基、三氟甲基、三氯甲基；R2為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R3為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R4為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R5為氫、甲基、氟、氯；R6為氫、甲基、氟、氯；R7為氫、甲基、氟、氯；Im為1,2,4-三唑基、2,4-二氟三唑、2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑、2-異丙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、3-巰基-1,2,4-三唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、2-巰基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1,2,3-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基。作為本專利技術(shù)優(yōu)選的技術(shù)方案：R1為甲基；R2為氫；R3為氫；R4為羥基；R5為氟；R6為氫；R7為氟；Im為1,2,4-三唑基或苯并咪唑基。作為本專利技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，為下述化合物中的任一種：2.所述的香豆素衍生的氟康唑類似物的制備方法，a)以取代苯酚和4-取代乙酰乙酸乙酯為原料發(fā)生環(huán)化縮合反應(yīng)得到香豆素骨架結(jié)構(gòu)，再經(jīng)曼尼希反應(yīng)獲得中間體II；b)以取代苯為原料，經(jīng)付克?；?、親電取代反應(yīng)制得多種含唑類化合物，后者發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧化物III；c)中間體II與環(huán)氧化物III再在堿性的乙醇溶液中，于70℃下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)即制得通式I所示的香豆素衍生的氟康唑類似物；通式II和III中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Im的定義與通式I中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Im的定義相同。作為本專利技術(shù)優(yōu)選的技術(shù)方案，所述堿試劑為碳酸氫鈉；所述中間體II或環(huán)氧化物III與堿試劑的摩爾比為1∶1.2～1.5；3.所述的香豆素衍生的氟康唑類似物在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。作為本專利技術(shù)優(yōu)選的技術(shù)方案，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、痢疾志賀菌和傷寒沙門菌中的任一種或多種；所述真菌為產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假絲酵母菌中的任一種或多種。本專利技術(shù)的有益效果在于：本專利技術(shù)通過藥物設(shè)計拼合原理，將生物活性分子香豆素與氟康唑藥效片段結(jié)合，通過改變香豆素環(huán)和苯環(huán)上的取代基，并引入不同的唑環(huán)，設(shè)計合成了一系列新型結(jié)構(gòu)的香豆素衍生的氟康唑類似物。這些化合物經(jīng)體外抗微生物活性檢測，發(fā)現(xiàn)對革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌、MASR、藤黃微球菌、枯草桿菌)、革蘭陰性菌(大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌)和真菌(產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假絲酵母菌)有一定程度的抑制活性，可用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問題。此外，這些化合物的制備方法簡單，原料易得，成本較低。具體實施方式為了使本專利技術(shù)的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本專利技術(shù)的代表性實施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實施例1、化合物I-1的制備在50mL圓底燒瓶中加入中間體II(0.274g,1mmol)、NaHCO3(0.126g,1.5mmol)和環(huán)氧化物III(0.237g,1mmol)，以乙醇(10mL)作溶劑，70℃下攪拌反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束(TLC跟蹤反應(yīng))，冷卻、酸化、減壓蒸餾溶劑，再經(jīng)萃取、柱層析分離、干燥得到化合物I-10.186g，產(chǎn)率36％。化合物I-1：白色固體；熔點：210–211℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H,Tri3-H),7.81(s,1H,Tri5-H),7.59–7.32(m,2H,Ar-H),7.21–6.88(m,2H,Ar-H),6.75(d,1H,Ar-H),6.21(s,1H,Coumarin-3H),5.62(br,1H,OH),4.56–4.51(m,2H,Tri-CH2),3.83(s,2H,Methelene-H),2.87(d,1H,J＝6.5Hz,Pip-CH2),2.69(d,1H,J＝6.5Hz,Pip-CH2),2.50(br,4H,Piperzene-H),2.38(br,4H,Piperzene-H),2.32(s,3H,Methyl-H)ppm.實施例2、化合物I-2的制備在50mL圓底燒瓶中加入中間體II(0.274g,1mmol)、NaHCO3(0.126g,1.5mmol)和環(huán)氧化物III(0.287g,1mmol)，以乙醇(10mL)作溶劑，70℃下攪拌反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束(TLC跟蹤反應(yīng))，冷卻、酸化、減壓蒸餾溶劑，再經(jīng)萃取、柱層析分離、干燥得到化合物I-20.178g，產(chǎn)率32％。化合物I-2：白色固體；熔點：235–236℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.85–7.68(m,2H,Ar-H),7.61–7.38(m,4H,Ar-H),7.27–6.98(m,2H,Ar-H),6.78(d,1H,Ar-H),6.25(s,1H,Coumarin-3H),5.58(br,1H,OH),4.61–4.56(m,2H,Tri-CH2),3.88(s,2H,Methelene-H),2.89(d,1H,J＝6.5Hz,Pip-CH2),2.71(d,1H,J＝6.5Hz,Pip-CH2),2.56(br,4H,Piperzene-H),2.41(br,4H,Piperzene-H),2.33(s,3H,Methyl-H)ppm.實施例3：體外抗微生物活性實驗采用符合1993年美國國家委員會制定的臨床實驗標(biāo)準(zhǔn)(NationalCommitteeforClinicalL本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
通式I所示的香豆素衍生的氟康唑類似物：式中：R1為氫、甲基、乙基、氯、溴、苯基、三氟甲基、三氯甲基；R2為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R3為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R4為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴，羥基；R5為氫、甲基、氟、氯；R6為氫、甲基、氟、氯；R7為氫、甲基、氟、氯；Im為1,2,4?三唑基、2,4?二氟三唑、2?甲基?5?硝基咪唑基、4?硝基咪唑基、咪唑基、2?甲基咪唑基、2?乙基咪唑基、2?丙基咪唑、2?異丙基咪唑、2?乙基?4?甲基咪唑、2?苯基咪唑、3?巰基?1,2,4?三唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6?二甲基苯并咪唑基、2?巰基苯并咪唑基、1,2,3,4?四唑基、5?甲基?1,2,3,4?四唑基、1,2,3?三唑基、苯并?1,2,3?三唑基、5?甲基苯并?1,2,3?三唑基。

【技術(shù)特征摘要】
1.通式I所示的香豆素衍生的氟康唑類似物：式中：R1為氫、甲基、乙基、氯、溴、苯基、三氟甲基、三氯甲基；R2為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R3為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R4為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴，羥基；R5為氫、甲基、氟、氯；R6為氫、甲基、氟、氯；R7為氫、甲基、氟、氯；Im為1,2,4-三唑基、2,4-二氟三唑、2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑、2-異丙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、3-巰基-1,2,4-三唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、2-巰基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1,2,3-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香豆素衍生的氟康唑類似物，其特征在于：R1為甲基；R2為氫；R3為氫；R4為羥基；R5為氟；R6為氫；R7為氟；Im為1,2,4-三唑基或苯并咪唑基。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項所述的香豆素衍生的氟康唑類似物，其特征在于，為下述化合物中的任一種：4.權(quán)利要求1至3任一項所述的香豆素衍生的氟康唑類似物的制備方法，其特征在于...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周成合，卡里卡迪·維賈雅·庫馬爾，彭莘媚，康杰，
申請(專利權(quán))人：西南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：重慶;50