包含缺氧定位部分的錸和锝絡合物制造技術

公開了新方法、過程和與缺氧定位部分連接的金屬絡合物，該絡合物包括金屬（最好是錸或锝的放射性核素）缺氧定位部分和絡合配位體，其中結(jié)合的所述配位體和所述放射性核素比蔗糖的細胞膜滲透率更大。（*該技術在2012年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
在核醫(yī)學領域里，目前采用的許多方法都包括放射性藥物，它可以提供主要器官以及腫瘤中血液流動(灌注)的診斷圖像。這些放射性藥物在人們所感興趣的器官中的區(qū)域性吸收與流動成正比;高流動區(qū)將顯示出最高的放射性藥物濃度;而較低或無流動區(qū)具有較低的濃度。顯示這些區(qū)域差異的診斷圖像可用于鑒別灌注差的區(qū)域，但不能提供在明顯低灌注區(qū)中組織狀態(tài)的代謝信息。人們需要新的放射性藥物，它能夠具體確定缺氧組織(即氧不足仍活著的組織)的位置。該化合物應當停留在缺氧區(qū)，而不應當停留在氧正常區(qū)。具有這些特性的放射性藥物將在缺氧區(qū)顯示出較高的濃度，而在含氧量正常區(qū)和梗塞區(qū)顯示出較低的濃度。該放射性藥物的診斷圖像應當很容易鑒別出例如心臟和大腦中有醒死危險但仍可挽救的組織。人們知道，腫瘤中往往有缺氧區(qū)。當腫瘤的迅速生長與脈管系統(tǒng)的擴張不匹配時便會造成這種情況。Chapman在“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Prvcedures A revieiw of Recent Clinical Studies”，Radiother.Oncol，20(S1)，13-19(1991)中提出能定位缺氧區(qū)的放射性藥物也可用來提供診斷和治療腫瘤的有用圖像。此外，能定位于腫瘤缺氧區(qū)而且用放射性核素標記具有適度α或β輻射的化合物也可用于腫瘤的內(nèi)部放射治療。正如文獻Martin et al.(“Enhanced Binding of the Hypoxic Cell MarkerFluoromisonidazole”，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.2，194-201(1989))and Hoffman et al.(“Binding of the Hypoxic TracerMisonidazole in Cerebral Ischemia”，Stroke，Vol.18，168(1987))所報導的那樣，缺氧定位部分，例如缺氧有關的硝基雜環(huán)化合物(例如硝基咪唑類及其衍生物)，保留有缺氧組織內(nèi)是公知的。在大腦或心臟里，缺氧通常跟隨著由于例如動脈閉塞或需求增加民血液不足產(chǎn)生的局部缺血。此外，Koh等人(“Hypoxia Imaging of Tumors UsingFluoronitroimidazole”，J.NuCl.Med.，Vol.30，789(1989)試圖用18F入射標記的硝基咪唑使腫瘤產(chǎn)生診斷圖像。Biskupiak等人(“Synthesis of an(iodovinyl)misonidazole derivative for hypoxia imaging”，J.Med.Chem.Vol.34，No.7，2165-2168(1991)已提出用18F放射標記的硝基咪唑作為適用于單光子圖像設備的放射性藥物。盡管缺氧定位化合物精確的保留機理尚不知道，但人們相信硝基雜芳化合物(例如甲氧甲基硝基咪唑乙醇)經(jīng)受了細胞內(nèi)酶還原(例如，J.D.Chapman，“The Detection and Measurement of Hypoxic Cells in Tumors，”Cancer，Vol.54，2441-2449(1984))。人們相信，這一過程對于氧分壓正常的細胞來說是可逆的，但是對于氧不是的細胞來說可發(fā)生進一步還原。這導致了反應活性體的形成，它結(jié)合在細胞內(nèi)成分上，為缺氧細胞優(yōu)選俘獲。因此，缺氧顯像化合物必須具有某特殊性，它必須能夠通過細胞膜，且必須能夠被例如還原酶(例如黃嘌呤氧化酶)還原。對于日常臨床應用而言，上述缺氧顯像劑不夠理想。例如，正電子放射同位素(例如F)是回旋加速器產(chǎn)生的和短命的，從而要求同位素的產(chǎn)生、幅射化學合成和診斷圖像在單一區(qū)域內(nèi)完成?；谡娮臃派渫凰氐姆椒ǔ杀竞芨?，而且這種中心在世界上也很少。雖然123I一放射性藥物可用于廣泛使用的γ攝影顯像系統(tǒng)，但是123I的半衰期為13小時(這便限制了基于該同位素的放射性藥物的分配)，而且生產(chǎn)費用高。3H標記的硝基咪唑不適用于體內(nèi)臨床顯像，只能用于基礎研究。醫(yī)學顯像中優(yōu)選的放射性同位素是99mTc。它的140keVγ光子用于廣泛使用的γ攝影機是理想的。它具有較短(6小時)的半衰期，考慮到患者用藥的劑量學問題，這是很有利的。通過商業(yè)化生產(chǎn)的99Mo/99mTc發(fā)生器系統(tǒng)，可以以相對低的價格容易得到99mTc。結(jié)果，世界上超過80%的全部放射性核素圖像都使用該同位素。為了能將放射性藥物廣泛應用于缺氧織組成像，化合物必須用99mTc標記。就放射治療而言，錸放射性同位素，尤其是186Re和188Re，已被證明是實用的。EP 411，491公開了與各種硝基咪唑相連的錸二肟和锝-99m二肟絡合物的酸加成物。盡管這些絡合物被認為可用于診斷和治療目的，但人們期望在目標地區(qū)中獲得更高的錸或锝放射性核素濃度，而用這類封端二肟硝基咪唑絡合物獲得的濃度較低。已經(jīng)證實，EP411，491中公開的化合物的還原能力與已知的定位于缺氧區(qū)的2-硝基咪唑衍生物相似。此外，該化合物的還原被黃嘌呤氧化酶催化。但是，該化合物的膜滲透性差。因而，盡管該化合物可以被缺氧細胞保留，但是這些化合物向這些細胞的細胞內(nèi)微區(qū)的轉(zhuǎn)移可卻不太理想。而且，EP411，491所述的絡合物需要一加熱步驟以形成缺氧定位放射性標記化合物。如果能夠在室溫下制備所述絡合物的話，所述缺氧定位放射性標記化合物的日常應用將更為方便。對本領域的一項有用的貢獻將是一種缺氧定位部分的放射性標記絡合物，它保持該部分的生化行為和親合性，它在室溫下用適當?shù)囊子玫姆派湫院怂貥擞?，并且它能夠給目標區(qū)提供較大量的期望的放射性核素。本專利技術公開了新的配位體、所述配位體的金屬絡合物、它們的制備方法及其診斷和治療用途。特別公開了金屬絡合物，例如锝和錸絡合物，它們與缺氧定位部分連接，并且該絡合物對細胞膜的滲透性大于14C-蔗糖。典型的絡合物锝放射性核素可用作診斷顯像劑，錸放射性核素用作放射治療中的改進劑。形成這些新絡合物的配位體可以包括(但不局限于)二配位基、三配位基或四配位基，它們最好與+5價氧化態(tài)的該金屬形成锝或錸的中性絡合物。所述配位體的例子如下式所示。式中，至少一個R是-(A)p-R2，其中(A)p是連接基團，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基團相同或不同，各自選自氫、囟素、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NHR3、-NH2、羥烷基、烷氧烷基、羥基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元雜環(huán);或者兩個R基團與一個或多個它們相連的原子一起形成碳環(huán)的或雜環(huán)的、飽和的或不飽和的螺環(huán)或稠環(huán)，該環(huán)可被R基團取代;R是氫、硫羥基保護基或-(A)p-R2;R是氫、烷基或芳基;m＝2～5;且P＝0～20。顯然，按已知方法在與金屬絡合之前可以將式(Ⅰc)二硫醚還原為相應的Ⅰb二硫醇。連接基團(A)p可以是任何化學部分，它起著將式Ⅰ的缺氧定位部分與絡合物的其余部分拉開距離或弧立的作用。如本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
下式化合物Ｉａ＊＊＊Ｉｂ＊＊＊Ｉｃ＊＊＊式中，至少一個Ｒ是－（Ａ）↓［ｐ］－Ｒ↓［２］，其中（Ａ）↓［ｐ］是連接基團，Ｒ↓［２］是缺氧定位部分；并且其中其它Ｒ基團相同或不同，各自選自氫、囟素、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、－ＣＯＯＲ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、羥烷基、烷氧烷基、羥基芳基、囟代烷基、芳烷基、－烷基－ＣＯＯＲ↓［３］、－烷基－ＣＯＮ（Ｒ↓［３］）↓［２］、－烷基－Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］、－芳基－ＣＯＯＲ↓［３］、－芳基－ＣＯＮ（Ｒ↓［３］）↓［２］、芳基－Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］、含氮或氧的５元或６元雜環(huán)；或者兩個Ｒ基團與一個或多個它們相連的原子一起形成碳環(huán)的或雜環(huán)的，飽和的或不飽和的螺環(huán)或稠環(huán)，該環(huán)可被Ｒ基團取代；Ｒ↓［１］是氫、硫羥基保護基或－（Ａ）↓［ｐ］－Ｒ↓［２］；Ｒ↓［３］是氫、烷基或芳基；ｍ＝２－５；且ｐ＝０－２０。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：K林達，AD納恩，DP諾沃尼克，K拉馬靈加姆，RJ迪洛科，WL拉姆齊，JP皮羅，
申請(專利權)人：布拉科國際有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]