N?萘烷基取代的含氮雜環(huán)衍生物、制備方法及其抗腫瘤用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了如通式I所示的化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、其制備方法以及在制藥中的用途，尤其是在抗腫瘤中的應(yīng)用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明專利技術(shù)的式I化合物能降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的促腫瘤因子Mdm2水平，并產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用。因此本發(fā)明專利技術(shù)化合物可以用于制備預(yù)防或治療腫瘤相關(guān)疾病的藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及N-萘烷基取代的含氮雜環(huán)衍生物、其制備方法及其在預(yù)防或治療腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。本專利申請要求中國專利申請(申請?zhí)?01510735939.7，申請日：2015年10月30日，專利技術(shù)創(chuàng)造名稱：N-萘烷基取代的含氮雜環(huán)衍生物、制備方法及其抗腫瘤用途)的優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)介紹
癌癥是全世界嚴(yán)重關(guān)切的公共健康問題，也是尚未攻克的人類健康的最大威脅之一。腫瘤的發(fā)生是以細(xì)胞自身對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、功能及凋亡等信號的錯誤應(yīng)答為特征的。目前，在臨床上使用的抗腫瘤藥物包括細(xì)胞毒類藥物、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑和hedgehog抑制劑等。Mdm2是一個泛素連接酶，其至關(guān)重要的功能是對p53進(jìn)行多聚泛素化，促進(jìn)其進(jìn)入蛋白酶體降解。p53被稱為細(xì)胞的“基因衛(wèi)士”，正常細(xì)胞中p53基因維持穩(wěn)定的低轉(zhuǎn)錄水平，且細(xì)胞中濃度低到幾乎難以檢測，其主要原因是Mdm2對p53的泛素化降解作用和轉(zhuǎn)錄功能抑制作用(CellDeathDiffer.2010，17(1)：86-92)。細(xì)胞受到DNA損傷、原癌因子的激活、活性氧的刺激、營養(yǎng)匱乏等壓力刺激時，p53將被激活，穩(wěn)定且激活的p53就可以招募一些輔轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA的特定區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游基因的表達(dá)，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的生長、衰老、凋亡和代謝。研究表明，許多腫瘤組織中Mdm2過表達(dá)，從而使得腫瘤細(xì)胞中p53蛋白的轉(zhuǎn)錄功能和水平都有很大程度的下降，進(jìn)而減弱p53對腫瘤細(xì)胞的抑制作用(Curr.CancerDrugTargets2005，5，3-8)。此外，Mdm2還通過非p53依賴的途徑而產(chǎn)生致癌作用(TrendsinBiochemicalSciences2009，34(6)：279-286)，例如，Mdm2可通過多聚泛素化導(dǎo)致抑癌因子Rb蛋白降解(Nature1995，375，694-698；EMBOJ.2005，24，160-169)；Mdm2通過激活E2F1的轉(zhuǎn)錄功能進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程(Nature1995，375，691-694)；Mdm2可促進(jìn)抑癌因子p21的蛋白酶體降解(EMBOJ.2003，22，6365-6377)等。總之，Mdm2在調(diào)控細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是一個確證的致癌因子。因此，抑制Mdm2的功能有望成為腫瘤治療的新途徑。目前，基于Mdm2的抗腫瘤新藥研究主要是研制Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑(Curr.Med.Chem.2014；21(5)：553-74)，且已有若干Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑(如：AMG232、DS-3032b、MI-77301等)進(jìn)入臨床研究階段。盡管Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示了一定的抗腫瘤作用，但該類抑制劑具有明顯的作用機(jī)制相關(guān)的局限性，例如，該類藥物的療效高度依賴p53的狀態(tài)，因而對p53突變腫瘤(在50％以上的腫瘤中p53是突變或缺失的)療效有限(CellCycle2011，10，1590-1598)。此外，Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑可顯著提高細(xì)胞中Mdm2的表達(dá)(Mdm2是p53的靶基因，p53水平的升高反而會促進(jìn)Mdm2的表達(dá))，并通過抑制Mdm2的自身泛素化降解而增加Mdm2的穩(wěn)定性，其結(jié)果是負(fù)反饋地增強(qiáng)了Mdm2的致癌效應(yīng)，并因此而可能產(chǎn)生藥物抵抗(CellCycle2011，10，1590-1598)。近年來，去泛素化酶USP7作為抗腫瘤新靶標(biāo)受到了關(guān)注。USP7可通過對Mdm2去泛素化而抑制Mdm2的泛素化降解，從而提高其穩(wěn)定性(MolCell.2004，26；13(6)：879-86)。研究表明，USP7在前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤中過表達(dá)(Nature2008，455，813-818；CancerCell2012，22，345-358)。USP7抑制劑可以有效降低細(xì)胞中Mdm2的含量，并通過p53依賴和非p53依賴的途徑發(fā)揮抑制腫瘤的作用(CancerCell2012，22，345-358；CellDeathandDisease2013，4，e867；NatCellBiol.2006，8(10)：1064-73；Nature2008，455，813-818)。此外，本專利技術(shù)人及合作者研究發(fā)現(xiàn)USP7抑制劑可以通過降低N-Myc的蛋白水平而發(fā)揮抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤作用(NatureMedicine，2016，doi：10.1038/nm.4180)。目前在研的USP7抑制劑種類較少，且選擇性較差(中國藥物化學(xué)雜志2013，23，486-492)。此外，現(xiàn)有USP7抑制劑與USP7的結(jié)合位點(diǎn)及作用方式也尚不清楚。代表性的USP7抑制劑包括P5091，其對多發(fā)性骨髓瘤具有顯著的抑制作用(CancerCell2012，22，345-358)，但具有較大的毒副作用，因而尚未進(jìn)入臨床研究階段。實(shí)際上，迄今尚未有任何USP7抑制劑進(jìn)入臨床研究階段。綜上所述，與Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑相比，USP7抑制劑能夠降低Mdm2穩(wěn)定性進(jìn)而降低其含量而發(fā)揮抗腫瘤作用，其在抗腫瘤療效方面比Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑更具優(yōu)勢。臨床上迫切需要安全、有效的新型USP7抑制劑用于抗腫瘤治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人基于USP7底物結(jié)合域-Mdm2肽的蛋白共晶結(jié)構(gòu)(PLoSBiol，2006，4(2)：e27)，采用片段生成法，設(shè)計并合成了一系列新型化合物，通過抗腫瘤生物活性評價及作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)了一類具有全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物。該類化合物可顯著降低腫瘤細(xì)胞中Mdm2的含量，且具有劑量依賴性。本專利技術(shù)公開了如下式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨(dú)自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨(dú)自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨(dú)自選自H、1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、COR10；R9、R10獨(dú)自選自H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基。在本專利技術(shù)的化合物中，W優(yōu)選N或CH；X優(yōu)選O；n優(yōu)選0～3；R1優(yōu)選非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基；R2優(yōu)選CH(R6)NR7R8或1～12個碳的直鏈或支鏈烷基，其中，R6優(yōu)選H；R7優(yōu)選H；R8優(yōu)選1～6個碳的直鏈或支鏈烷基；R3、R4獨(dú)自優(yōu)選H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基。進(jìn)一步地，本專利技術(shù)的優(yōu)選化合物如下：本專利技術(shù)化合物還包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于本發(fā)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式I所示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨(dú)自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨(dú)自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨(dú)自選自H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、COR10；R9、R10獨(dú)自選自H、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基。

【技術(shù)特征摘要】
2015.10.30 CN 201510735939.71.通式I所示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：其中，W獨(dú)自選自CH、N或CR5；X為O、N或S；n為0～5；R1為H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、非取代的或含一個或多個取代基的芳基或雜芳基、苯乙烯基、苯磺酰基、二芳基甲基、苯甲酰基或COOR9；R2為H、NO2、NH2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)NR7R8、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、羥基取代的1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R3、R4獨(dú)自選自H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、COOR9、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、CH(R6)NR7R8、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R5選自NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、1～12個碳的直鏈或支鏈烷基、非取代的或一個或多個取代的芳基或雜芳基；R6為H或1～6個碳的烷基；R7、R8獨(dú)自選自H、1～6個碳的自鏈或支鏈烷基、...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孫宏斌，李明雷，陳超，徐暢，溫小安，陳彩萍，
申請(專利權(quán))人：中國藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32