液體藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及阿達木單抗的新型液體藥物組合物，其包括阿達木單抗或其生物仿制藥、組氨酸緩沖劑例如組氨酸(或組氨酸緩沖系統，例如組氨酸/咪唑組氨酸)和糖穩定劑例如海藻糖。該組分組合產生(例如儲存時和接觸應變時)具有穩定性的制劑，其與本領域已知的那些改良相當并且具有更少的成分。這種優點會以最低的成本幫助阿達木單抗治療的可用性變得更加廣泛，并且延長預加載的遞送裝置(例如預填充注射器)的活力以減少不必要的藥物浪費。

Liquid pharmaceutical composition

The present invention relates to a novel liquid pharmaceutical composition comprising adalimumab, adalimumab or biosimilars, such as histidine (histidine or histidine buffer buffer system, such as histidine / histidine imidazole) and sugar stabilizer such as trehalose. The combination of compositions (e.g., when stored and in contact with strain) produces a stable formulation that is comparable to those known in the field and has fewer components. The availability of such advantages will be at the lowest cost to help adalimumab treatment become more widespread, delivery device and extended pre loaded (e.g. pre filled syringes) activity in order to reduce unnecessary waste of medicine.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】介紹本專利技術涉及新型蛋白質制劑。具體地，本專利技術涉及阿達木單抗的液體藥物組合物、制造該組合物的方法、包含該組合物的試劑盒、包含該組合物的包裝、制造該包裝的方法、和使用該組合物和/或包裝的治療方法。背景腫瘤壞死因子α(TNF-α)相關自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、銀屑病和其他自身免疫疾病的治療已通過使用FDA批準的藥物例如阿達木單抗(雅培公司(AbbottCorporation))來實現。阿達木單抗是人單克隆抗體，其抑制人TNF-α活性從而阻止其活化TNF受體，繼而下調與自身免疫疾病相關的炎癥響應。阿達木單抗的批準醫學適應癥包括類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、中度至重度慢性銀屑病和幼年特發性關節炎。阿達木單抗通常通過皮下注射遞送至患者，并且因此以液體形式提供，通常為包裝例如藥瓶、預裝注射器或預裝“筆式裝置”。市售可得的筆式裝置(Pen)通常包含1mL預填充的玻璃注射器，其預裝有0.8mL40mg阿達木單抗的無菌制劑(見下)，具有固定針頭(灰色天然橡膠或無膠乳形式)和針套。阿達木單抗的市售制劑含有下述成分：阿達木單抗及其制備方法參見WO97/29131(BASF)的D2E7以及本領域他處。雖然前述阿達木單抗市售制劑是穩定的(至少在某種程度上)，但相關抗體可能并非長期或在應力條件下穩定，因此妨礙了該制劑的長期儲存。制劑的此類降解可由于各種原因，包括：·物理效應，例如：o對相關蛋白分子的聚集的抑制不足(本應由吐溫80行使的功能)；o對沉淀的抑制不足；o對相關蛋白分子在水氣界面或任何包裝材料的接觸表面的吸收的抑制不足(本應由吐溫80行使的功能)；o滲透壓調節不足(本應由甘露醇行使的功能)；·化學效應，例如：o氧化調節不足(本應由甘露醇行使的功能，可能受到吐溫80的損害，其可促進雙鍵氧化)；o對光氧化的抑制不足；o對酯鍵水解的抑制不足，該水解會產生酸、醛和過氧化產物，從而影響抗體穩定性；o穩定和維持pH不足；o對蛋白質片段化的抑制不足；o對蛋白質解折疊的抑制不足；任何、一些或所有上述因素均可導致無活性的藥物產品(這對醫學治療來說可能不安全)或活性可變并且無法預測的藥物產品，尤其是考慮到不同批次的藥物產品在制造、運輸和儲存中可能接觸到的多變的應力(攪動、熱、光)。在阿達木單抗的物理和化學穩定性方面，前述市售制劑的組分的復合物陣列似乎表現低于預期，尤其是考慮到大量組分。雖然賦形劑的這種具體組合毫無疑問代表了“良好平衡”(考慮各種技術因素之間的相互作用)并且是廣泛研究和開發的結果，考慮到表現不佳的明顯風險，使用如此大量的不同賦形劑是否合理是值得商榷的，特別是考慮到這必然增加了加工和成本負擔、毒性風險和組分之間可能影響制劑的有害相互作用的風險。即使市售制劑的總體表現不能被超過，但至少基于前述原因，具有相當表現但含有的組分更少的替代制劑是市售制劑的非常理想的替代。為了確保基于蛋白質的藥物產品的可重復臨床表現，此類產品必須為長期穩定且一致的形式。已知在制造過程中的每個階段均可發生分子變化，包括最終制劑的生產期間和儲存期間。分子變化會改變生物藥物產品的質量屬性，導致產品的特征、強度或純度發生不想要的變化。一些此類問題如上所述。制劑開發的首要目的是提供能在生產、儲存、運輸和使用的所有階段支持生物藥物蛋白質穩定性的藥物組合物。創新的生物藥物蛋白質或生物上相似的單克隆抗體(mAb)的制劑開發對其安全性、臨床功效和市場成功來說非常關鍵。因此需要提供替代或改良的阿達木單抗液體制劑。理想地，任何新型制劑可解決至少一個前述問題和/或至少一個本領域固有的問題，并且可合適地解決一個或多個所述問題。理想地，可解決本領域的問題同時降低制劑復雜性。
技術實現思路
本專利技術第一方面提供一種液體藥物組合物，其包含阿達木單抗(適當地包括其任意生物仿制藥)；組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和糖穩定劑；其中所述組合物任選包含(或不包含)本文所述與液體藥物組合物有關的任意一種或多種其他組分(例如，包含等張劑，不包含精氨酸，等等)，任選以本文規定的任意含量、濃度或形式；并且其中所述組合物任選表現本文所述與液體藥物組合物有關的任何一種或多種參數或特性(例如pH、滲透壓、聚集性、片段化、蛋白質解折疊、濁度等)。本專利技術第二方面提供一種液體藥物組合物，其包含阿達木單抗；組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和糖穩定劑；其中所述組合物的pH大于或等于pH6.30。本專利技術第二方面提供一種液體藥物組合物，其包含阿達木單抗；組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和糖穩定劑；其中所述組合物(基本或完全)不含精氨酸(適當的不含L-精氨酸)或含有濃度至多0.1mM的精氨酸。本專利技術第四方面提供一種液體藥物組合物，其包含阿達木單抗；組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和糖穩定劑；其中所述組合物(基本或完全)不含組氨酸以外的氨基酸或含有(總)濃度至多0.1mM的組氨酸以外的一種或多種氨基酸。本專利技術第五方面提供含本文所述液體組合物的包裝(例如預填充注射器、筆、靜脈袋、或含任何前述的包裝/容器)。本專利技術第六方面提供含本文所述液體組合物的藥物遞送裝置(例如預填充注射器或筆、或靜脈袋)。本專利技術第七方面提供一種多部分試劑盒，其包括藥物遞送裝置、本文所述液體藥物組合物(任選包含在包裝或容器中)以及任選的說明組，其具有關于液體組合物給藥(例如皮下)的指導。本專利技術第八方面提供制備液體藥物組合物的方法，所述方法包括混合阿達木單抗；組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；糖穩定劑；和任選的本文所述與液體藥物組合物有關的任何一種或多種其他組分，任選以本文規定的任何含量、濃度或形式；以及任選調節本文所述與液體藥物組合物有關的任何一種或多種參數(例如pH、滲透壓)。本專利技術第九方面提供可獲自、獲自或直接獲自本文所述制造液體藥物組合物的方法的液體藥物組合物。本專利技術第十方面提供制造包裝或藥物遞送裝置的方法，其中所述方法包括將本文所述液體藥物組合物納入所述包裝或藥物遞送裝置。本專利技術第十一方面提供可獲自、獲自或直接獲自本文所述制造包裝或藥物遞送裝置的方法的包裝或藥物遞送裝置。本專利技術第十二方面提供治療有此類治療需要的患者中的疾病或醫學紊亂的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的本文所述液體藥物組合物。本專利技術第十三方面提供本文所述液體藥物組合物，其用于治療。本專利技術第十四方面提供本文所述液體藥物組合物在制造用于治療疾病或紊亂的藥物中的應用。本專利技術第十五方面提供治療有此類治療需要的患者中的腫瘤壞死因子α(TNF-α)相關自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的本文所述液體藥物組合物。本專利技術第十六方面提供本文所述液體藥物組合物，其用于治療腫瘤壞死因子α(TNF-α)相關自身免疫疾病。本專利技術第十七方面提供本文所述液體藥物組合物在制造用于治療腫瘤壞死因子α(TNF-α)相關自身免疫疾病的藥物中的應用。本專利技術第十八方面提供治療有此類治療需要的患者中的類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、中度至重度慢性銀屑病和/或幼年特發性關節炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的本文所述液體藥物組合物。本專利技術第十九方面提供本文所述液體藥物組合物，其用于治療類風濕性關本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種液體藥物組合物，所述組合物包含：(a)阿達木單抗；(b)組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和(c)糖穩定劑；其中所述組合物的pH大于或等于pH?6.30。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.05.23 EP 14169754.01.一種液體藥物組合物，所述組合物包含：(a)阿達木單抗；(b)組氨酸緩沖劑(或組氨酸緩沖系統)；和(c)糖穩定劑；其中所述組合物的pH大于或等于pH6.30。2.如權利要求1所述的液體藥物組合物，其中所述組合物的pH在6.3和6.5之間。3.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中所述糖穩定劑是海藻糖。4.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中所述組合物(基本或完全)不含組氨酸以外的氨基酸或含有(總體)濃度至多0.1mM的組氨酸以外的一種或多種氨基酸。5.如權利要求4所述的液體藥物組合物，其中所述組合物不含組氨酸以外的氨基酸。6.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中所述組合物(基本或完全)不含表面活性劑，或含有(總體)濃度至多0.001mM的一種或多種表面活性劑。7.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中所述組合物(基本或完全)不含精氨酸(適當地不含L-精氨酸)或含有濃度至多0.1mM的精氨酸。8.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中所述組合物(基本或完全)不含磷酸鹽緩沖劑或含有濃度至多0.1mM的磷酸鹽緩沖系統。9.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其還包含選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂或氯化鈣的等張劑。10.如前述權利要求中任一所述的液體藥物組合物，其中組合物的滲透壓為220-390mOsm/kg。11.如前述權利要求中...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·里納爾迪，S·弗拉塔坎杰里，A·德爾里奧，
申請(專利權)人：阿雷斯貿易股份有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH