一種藥物球囊的生產(chǎn)方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種藥物球囊的生產(chǎn)方法，包括以下步驟：1).配制藥物溶液；2).使用多次噴涂技術(shù)，將所述藥物溶液一層一層噴涂到球囊表面。本發(fā)明專利技術(shù)的有益效果為：配制過飽和的紫杉醇藥物溶液，將過飽和的紫杉醇藥物溶液直接應(yīng)用于超聲噴涂能夠獲得結(jié)晶完整的藥物涂層。使用多次噴涂技術(shù)，并對藥物涂層進(jìn)行溶劑蒸汽處理，獲得結(jié)晶尺寸較小，晶體和基質(zhì)結(jié)合良好的藥物涂層，因此使用本發(fā)明專利技術(shù)的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的藥物球囊在穿越和擴(kuò)張過程中能大大減少藥物損失，提高藥物利用率。

Method for producing medicine saccule

The invention discloses a method for producing a pharmaceutical balloon, comprising the following steps: 1) preparing a pharmaceutical solution; 2) applying a plurality of spraying techniques, spraying the medicine solution layer by layer onto the surface of the saccule. The beneficial effect of the invention is that a supersaturated paclitaxel solution is prepared, and the supersaturated paclitaxel solution is directly applied to ultrasonic spraying to obtain a crystalline complete drug coating. The use of multiple spraying technology, and the drug eluting solvent vapor treatment, crystallization of small size, crystal and matrix combined with drug coated balloon so good, drug production method using the production can greatly reduce the loss of drugs in and through the expansion process, improve the utilization of drugs.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種藥物球囊的生產(chǎn)方法
本專利技術(shù)涉及藥物球囊的生產(chǎn)
，具體涉及一種藥物球囊的生產(chǎn)方法。
技術(shù)介紹
藥物球囊是在球囊擴(kuò)張術(shù)或球囊成形術(shù)等介入技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型治療性球囊藥物釋放技術(shù)，它是將抗增生性的藥物，如紫杉醇，涂層于球囊表面，當(dāng)球囊到達(dá)病變部位時血管壁并被撐開、擴(kuò)張，與血管壁內(nèi)膜接觸時，藥物快速釋放、轉(zhuǎn)移藥物在局部血管壁內(nèi)的技術(shù)，藥物在局部起到抗血管內(nèi)膜增生的作用，從而預(yù)防血管介入術(shù)后的血管再狹窄。藥物球囊的首選藥物是紫杉醇，由于紫杉醇是脂溶性的，可以被血管平滑肌細(xì)胞快速吸收而且能夠在體內(nèi)長期保留。但是在球囊上單純涂布紫杉醇并不具有生物有效性，紫杉醇要發(fā)揮作用需要通過載體或助劑輔助其在體內(nèi)的吸收。Bruno教授通過將少量碘普羅胺造影液添加到紫杉醇中提高了紫杉醇的生物利用度。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出紫杉醇涂層的藥物球囊具有顯著的抑制再狹窄作用。2006年藥物球囊首次用于人體的臨床試驗(yàn)證明藥物球囊和裸球囊相比對支架內(nèi)再狹窄具有顯著的療效。后期越來越多的藥物球囊和載體技術(shù)公布，但并不是所有的藥物球囊都是有效的。影響藥物球囊有效性的因素主要有幾點(diǎn)，關(guān)于產(chǎn)品本身的因素主要是：1.藥物涂層的牢固度；由于藥物球囊要經(jīng)過介入手術(shù)進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，球囊在達(dá)到血管病變部位前要經(jīng)過血流沖刷，管壁摩擦等挑戰(zhàn)，藥物到達(dá)目標(biāo)血管時是否有足夠藥物影響著產(chǎn)品是否有效。2.載體(carrier)或者基質(zhì)(matrix)技術(shù)。紫杉醇是脂溶性藥物，單純的紫杉醇涂層球囊生物利用度低，吸收差，載體(基質(zhì))一般是水溶性強(qiáng)的物質(zhì)，和紫杉醇結(jié)合后促進(jìn)藥物的吸收。目前公布較成功的載體包括碘普羅胺(優(yōu)維顯370)，尿素，蟲膠等，其相應(yīng)的藥物球囊有效性得到了證明。3.紫杉醇的結(jié)晶形態(tài)和結(jié)晶度。非晶態(tài)的紫杉醇最容易吸收，但是在體內(nèi)保留時間短。結(jié)晶的紫杉醇在體內(nèi)保留時間更長，能夠抑制細(xì)胞的增殖。當(dāng)藥物球囊的藥物結(jié)晶狀態(tài)良好的時候，產(chǎn)品才具有治療效果。紫杉醇是一種結(jié)晶性化合物，工業(yè)生產(chǎn)中在有機(jī)溶劑中逐步添加水析出結(jié)晶成針狀晶體。早在1996年RichardTLiggins等人就研究了固態(tài)紫杉醇的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，共有四種狀態(tài):無水紫杉醇晶體(anhydrouspaclitaxel)，二水紫杉醇晶體(paclitaxel.2H2O)，半結(jié)晶紫杉醇(paclitaxelI/am)和非晶紫杉醇(amorphouspaclitaxel)。四種聚集態(tài)形式在一定條件下可以轉(zhuǎn)換。但是只有三種狀態(tài)(無水晶體，二水晶體和無定形紫杉醇)是可以穩(wěn)定存在的。JeongHoonLee等人使用溶劑誘導(dǎo)方法獲得了穩(wěn)定的二水紫杉醇晶體，無水紫杉醇晶體以及無定形紫杉醇。當(dāng)紫杉醇在不同的溶劑中以不同的工藝生產(chǎn)藥物球囊時，會形成不同結(jié)晶形態(tài)的藥物球囊。也有可能形成完全非晶的藥物涂層球囊。目前公布的藥物球囊生產(chǎn)工藝主要有三種：1.浸漬法：首先配制一定濃度的藥物溶液，將充氣的藥物球囊完全浸漬到藥物溶液中，然后取出，藥物附著在球囊表面進(jìn)行干燥后得到藥物涂層球囊導(dǎo)管。該方法簡單易行，但是涂層載藥量難于控制。2.微注射法：使用微型注射器抽取精確劑量的藥物溶液施加到充盈的球囊導(dǎo)管上，球囊處于平行放置且旋轉(zhuǎn)狀態(tài)，藥物溶液在球囊表面迅速鋪平，均勻擴(kuò)散并獲得藥物涂層。該方法可以精確控制藥物含量，獲得了工業(yè)化生產(chǎn)。3.噴涂法：借鑒藥物支架的超聲噴涂方法，將藥物球囊固定在旋轉(zhuǎn)裝置上，通過超聲波將藥物溶液霧化，在氣流輔助下藥物溶液附著在球囊表面，干燥，獲得均勻的藥物涂層。中國專利CN102307602A公布了一種水合溶劑化紫杉醇晶體的藥物球囊生產(chǎn)方法，其制造方法如下：a，在含水溶劑中溶解紫杉醇；b，用該溶液完全或部分潤濕球囊；c，使溶劑揮發(fā)。該方法可以獲得摩爾比2～4個結(jié)晶水的紫杉醇晶體涂層藥物球囊。其所述含水溶劑選自9：1的四氫呋喃/水混合物，或比例在9.5：0.5到65：35之間的四氫呋喃/水混合物，或者有機(jī)溶劑含量相對于水的體積比不低于50％的丙酮/乙醇/水混合物。中國專利CN104324421A公布了一種治療用球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的藥物涂層制備方法，讓藥物溶液和藥物不相容溶液(水或酒精)混合后進(jìn)入雙流道的超生噴頭中隊(duì)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管進(jìn)行噴涂。其通過藥物不相容溶液改變藥物在溶液中的形態(tài)，獲得藥物涂層均勻，藥物涂層牢度大，晶體力度可控，藥效持久的藥物球囊。其制備方法為超聲噴涂，具體參數(shù)包括超聲頻率25kHz～60kHz，超聲功率為1W～4W，藥物溶液的流速為0.1ml/min～0.2ml/min，干涉溶劑流速為0.05ml/min～0.2ml/min，球囊導(dǎo)管旋轉(zhuǎn)速度為2r/s～5r/s，噴涂時間為0.4min～3min，載氣壓力為1psi。中國專利CN103611212A公布了一種藥物球囊的制備方法，首先將球囊進(jìn)行親水預(yù)處理，然后將紫杉醇刷涂在球囊上或者球囊直接輥壓紫杉醇藥物得到藥物涂層，掃描電鏡照片顯示該紫杉醇結(jié)晶為棍狀晶體，晶體尺寸在20微米～40微米。中國專利CN104922735A提供了一種藥物球囊的制備方法，包括以下步驟：(1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成；(2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，形成藥物涂層；將球囊從藥物溶液中取出，干燥，即得到所述藥物球囊。但是，上述現(xiàn)有技術(shù)或?qū)＠墨I(xiàn)的技術(shù)都各自存在一些問題：目前貝朗醫(yī)療的紫杉醇釋放冠脈藥物球囊導(dǎo)管，商品名為sequentplease已經(jīng)在歐洲和中國上市，作為第一代藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其安全有效性得到了大量的臨床證明。如圖1和圖2所示，第一代產(chǎn)品的涂層牢度不高，藥物晶體尺寸和顆粒度偏大。如圖3和圖4所示，從目前公開的專利和文獻(xiàn)中也可以看出，藥物球囊的結(jié)晶尺寸普遍較大，晶體和載體之間沒有結(jié)合，呈現(xiàn)出分離或無載體的現(xiàn)象。獲得結(jié)晶型的紫杉醇藥物涂層已經(jīng)形成了共識，這是藥物球囊產(chǎn)生治療作用的首要前提。然而目前的技術(shù)獲得的紫杉醇晶體尺寸較大，結(jié)晶松散，晶體和載體之間沒有牢固的結(jié)合，這種涂層的牢度不高，在藥物球囊穿越和擴(kuò)張過程中會有較大損失，藥物利用率不高。根據(jù)公布的數(shù)據(jù)，藥物球囊穿越擴(kuò)張過程中約80％的藥物會被血流沖走，只有不到20％會被血管吸收發(fā)揮治療作用。而且較大的晶體尺寸意味著藥物涂層可能在手術(shù)過程中產(chǎn)生藥物顆粒，這些藥物顆粒隨著血液循環(huán)進(jìn)入微循環(huán)系統(tǒng)或者毛細(xì)血管，容易造成血栓堵塞。要解決涂層牢固度的問題，首先要了解藥物涂層載體的作用以及藥物和球囊的粘附機(jī)理。紫杉醇是一種脂溶性的藥物，由于分子中苯環(huán)的存在，其空間位阻很高，尤其是分子處于結(jié)晶狀態(tài)時，對球囊本體材料(尼龍或其共聚物)的粘附力很弱。所以一般藥物涂層中都會添加親水性很強(qiáng)的載體，比如碘普羅胺等。載體分子中有大量的極性基團(tuán)(羥基，羰基，酰氨基等)，可以和尼龍的酰胺極性基團(tuán)產(chǎn)生分子間作用力(范德華力)，球囊材料黏附性很高。理想的藥物球囊涂層應(yīng)該是紫杉醇藥物和載體最優(yōu)化的結(jié)合體，從球囊，載體和紫杉醇晶體之間，球囊和載體的粘附，載體和晶體的粘附都達(dá)到極高的狀態(tài)，涂層的牢固度達(dá)到最佳。球囊在到達(dá)病變部位時，具有較高的藥物含量，而載體和藥物的良好結(jié)合則促進(jìn)藥物的吸收效率，大大提高藥物球囊的治療效率。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為解決采用現(xiàn)有技術(shù)獲得的藥物球囊的藥本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括以下步驟：1).配制藥物溶液；2).使用多次噴涂技術(shù)，將所述藥物溶液一層一層噴涂到球囊表面。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括以下步驟：1).配制藥物溶液；2).使用多次噴涂技術(shù)，將所述藥物溶液一層一層噴涂到球囊表面。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述藥物溶液為過飽和藥物溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述藥物溶液為紫杉醇藥物溶液，其包括紫杉醇原料藥、載體、有機(jī)溶劑及純化水。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟2)之后，還包括以下步驟：3).對噴涂好藥物溶液的球囊進(jìn)行溶劑蒸汽處理。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟1)包括以下步驟：11).按預(yù)設(shè)劑量稱量載體和紫杉醇原料藥，并將其溶解于有機(jī)溶劑中，超聲波溶解直至藥物溶液無色透明；12).向所述步驟11)得到的無色透明的藥物溶液中添加純化水，使部分所述紫杉醇原料藥以晶體形式從有機(jī)溶劑中析出；13).將析出紫杉醇晶體后的藥物溶液密封放入50℃～70℃的恒溫烘箱10分鐘～30分鐘，直至藥物溶液再次變成無色透明為止；14).將所述步驟13)得到的無色透明的藥物溶液自然降溫到室溫，得到過飽和的紫杉醇藥物溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述載體和紫杉醇原料藥的重量比為0.5：1～1.5：1。7.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述載體和紫杉醇原料藥的重量比為0.8:1～1.0：1。8.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述紫杉醇藥物溶液中紫杉醇的濃度為5mg/ml～40mg/ml。9.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述紫杉醇藥物溶液中紫杉醇的濃度為25mg/ml。10.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的藥物球囊的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述純化水的體積占所述有機(jī)溶劑和...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡帥領(lǐng)，王森，宋睿，
申請(專利權(quán))人：上海申淇醫(yī)療科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海,31