新的中間體,從中制備大環內酯類抗生素試劑的方法技術

本發明專利技術提供一種通過使用１，３－苯并二硫雜環戊烷－２－基四氟硼酸鹽（ＢＤＴＦ）高產量制備純化克紅霉素的方法，所說的克紅霉素作為大環內酯類抗生素試劑具有廣譜抗菌活性，其中ＢＤＴＦ容易從鄰氨基苯甲酸中合成并且可以用作肟的保護基。此外，本發明專利技術提供一種從１，３－苯并二硫雜環戊烷－２－磺酸制備克紅霉素的方法，其中克紅霉素的鹽的形式是在其反應溶液中析出的晶體，并且純化克紅霉素包括顯著簡化的純化步驟。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,從中制備大環內酯類抗生素試劑的方法
本專利技術涉及一種由下式(I)所示的克紅霉素的新的制備方法，所說的克紅霉素作為大環內酯類抗生素試劑具有廣譜抗菌活性，本專利技術還涉及可以用于其合成的。這種方法包括用芐氧羰基(Cbz)保護其中一個OH基團的受到保護的紅霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基和2′-OH基團，然后甲基化所說化合物第6位上的羥基(參見韓國專利公告號91-5898和91-7572)。然而，這種方法的缺點是不得不使用相對過量的Cbz-C1，并且即使通過氫化反應來實施脫保護，該反應也因催化毒物而無法完全完成。此外，由于該方法中，所說化合物的3′-N，N-二甲基氨基的甲基需要在工藝的最后一步通過甲基化來再生，因而其附加的缺陷是難以進行，并且工藝時間過長。該方法可以由以下路徑來表示 <方法2>該方法包括用相似基團(例如，芐基)的季鹽來保護其中一個OH基團的受到保護的紅霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基(參見韓國專利公告號91-2142)。由于該方法中的脫保護也如方法1通過使用氫來完成，如同方法1一樣，反應因催化毒物而無法完全完成。該方法可以由以下路徑來表示 <方法3>該方法包括用芐基或縮酮衍生物來保護紅霉素9-肟衍生物的肟，并且用被取代的甲硅烷基保護所說化合物的2′-OH基團和4′-OH基團，然后甲基化所說化合物的6-OH基團，最后將所說化合物的9-肟的保護基以及所說2′-O-和4′-O-基團的三甲基甲硅烷基脫保護，同時以相對較短的步驟獲得所需化合物(見韓國專利公告號95-9367和96-434)。在這種情況下，用于2′-OH基團和4′-OH基團的三甲基甲硅烷化的9-肟衍生物應以非鹽的形式使用。該方法可以由以下路徑來表示 根據上述反應路徑，從紅霉素A合成的克紅霉素的產率為約45-50％。如果在上述反應路徑中用芐基衍生物保護肟，由于脫保護使用氫而很難進行如此長的反應。另一個缺點是必須使用過量的(約2-3當量)用于保護肟的縮酮衍生物，并且總反應時間太長。盡管如此，縮酮衍生物和三甲基甲硅烷基基團可以通過酸處理同時消除。為消除上述3種合成工藝中產生的腐生物質，上述工藝中包括有將合成的克紅霉素析出的純化步驟。然而，大部分情形中，產率會下降約10-20％。此外，如果存在的腐生物質與克紅霉素性質相似時，消除腐生物質是非常困難的。因此，本專利技術者為解決上述常規方法中的問題并且增加產量，深入研究了制備所需化合物的新方法。結果發現，由下式所示的1，3-苯并二硫雜環戊烷-2-基四氟硼酸鹽(1，3-benzodithiol-2-yliumtetrafluoroborate)(BDTF)(合成通訊，471(1976))可以用作肟的保護基團，而該BDTF可從鄰氨基苯甲酸中簡單地合成。通過開發新的且簡單的高產量制備克紅霉素的途徑，本專利技術得以實現。本專利技術的一個目的是提供一種由下式(III)所示的紅霉素A 9-O-BDT肟中間體，其適合用于合成克紅霉素，通過將紅霉素A 9-肟或其鹽酸鹽與BDTF反應來制備。 其中，Y1和Y2表示氫原子或三甲基甲硅烷基。此外，本專利技術提供在含有5-10重量份丙酮和1-5重量份水的混合溶劑中結晶的式(III)化合物(Y1和Y2為三甲基甲硅烷基)。所說式(III)的化合物與丙酮之比為2∶1。此外，本專利技術的另一個目的是提供一種克紅霉素的制備方法，包括以下步驟1)將下式(II)的紅霉素A 9-肟或其鹽酸鹽與1.0-1.2當量的1，3-苯并二硫雜環戊烷-2-基四氟硼酸鹽(BDTF)在1.0-2.0當量吡啶的存在下于質子惰性非極性有機溶劑中反應，形成下式(III)′的紅霉素A 9-O-BDT肟衍生物，該衍生物中的肟基團被苯并二硫雜環戊烷(BDT)基團保護，如以下反應路徑所示 其中，MC是二氯甲烷，2)將上述步驟1)合成的式(III)′化合物與3.0-5.0當量的六甲基乙硅氮烷(HMDS)在諸如氯化銨、鹽酸吡啶、吡啶或對甲苯磺酸鹽的鹽的存在下反應，形成式(V)所示的2′-O，4″-O-雙三甲基-甲硅烷基紅霉素A 9-O-BDT肟衍生物，如以下反應路徑所示 3)用2.0-3.0當量的甲基碘在強堿的存在下于質子惰性極性溶劑中將上述步驟2)合成的式(V)化合物的6-OH基團甲基化，形成下式(VII)的2′-O，4″-O-雙三甲基甲硅烷基-6-氧-甲基-紅霉素A 9-O-BDT肟衍生物，如以下反應路徑所示 4)將上述步驟3)合成的式(VII)化合物脫保護，形成下式(I)BDSA化合物，如以下反應路徑所示 5)將步驟4)合成的式(I)BDSA化合物在水或者水與水可溶混的有機溶劑的混合溶劑中簡單攪動，然后過濾形成以下路徑所示的式(I) 專利技術詳述本專利技術中，步驟1通過將1當量上述式(II)所示的紅霉素A 9-肟或其鹽酸鹽與1-2當量的BDTF在1.0-2.0當量吡啶的存在下于質子惰性非極性有機溶劑中反應，形成上述式(III)′的紅霉素A 9-O-BDT肟衍生物來完成，其中所說的衍生物中的肟基團被1，3-苯并二硫雜環戊烷(BDT)基團保護。步驟2是通過將上述步驟1獲得的式(III)′化合物與3-5當量六甲基硅氮烷(HMDS)在諸如氯化銨、鹽酸吡啶、吡啶或對甲苯磺酸鹽的鹽的存在下反應形成上述式(V)所示的2′-O，4″-O-雙三甲基-甲硅烷基紅霉素A 9-O-BDT肟衍生物來完成。本專利技術中，上述式(V)化合物6-OH基團的甲基化是在質子惰性極性溶劑(諸如DMSO或DMF)或者所說質子惰性極性溶劑與THF的1∶1混合物或所說質子惰性溶劑、THF與非極性有機溶劑(諸如異丙醚或叔丁基乙基醚)的2∶2∶0.3混合物中完成，其中溶劑的量為上述式(V)化合物的5-10倍，以便形成式(VII)。反應花費約30分鐘至2小時，必需在0-2.5當量的Et3N、1-3當量的強堿如NaH、烷氧化物、KOH和NaOH以及2-3當量甲基化劑即甲基碘的存在下于-5至5℃下進行。然后，將本專利技術上述式(VII)的化合物脫保護，通過使用1-3當量的甲酸(HCO2H)和4-8當量的NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4或Na2S2O5以及5-10重量份的乙醇和水比為1∶1的乙醇/水混合溶劑回流加熱4小時。結果，合成上述式(I)所示的克紅霉素的1，3-苯并二硫雜環戊烷-2-磺酸(BDSA)。BDSA，通過將保護基團BDT與脫肟劑如NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4或Na2S2O5在HCOOH的存在下反應而合成，當與3′-N，N-二甲基氨基基團結合時，反應形成其鹽的形式，由上述式(I)BDSA表示。待反應完成并且溫度降低至室溫之后，將在反應溶劑中結晶化的所需化合物純化。結果，使所需化合物與其它副產物的分離變得容易。在此情形中，由于BDT基團與脫肟劑之間的反應發生在脫保護之前，肟在沒有任何保護的前提下合成。脫肟的結果合成克紅霉素并且在最后一步中消除三甲基甲硅烷基基團。根據本專利技術的方法，將上式(1)BDSA與有機鹽諸如K2CO3、Na2CO3或KOH反應，以便在中和反應中除去BDSA并且最終獲得上述式(I)表示的克紅霉素的純結晶。本專利技術的另一個目的是提供制備式(I)克紅霉素的另一種方法，通本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種適合用于合成克紅霉素的由下式（Ⅲ）所示的紅霉素Ａ ９－Ｏ－苯并二硫雜環戊烷肟中間體，該中間體通過將紅霉素Ａ ９－肟或其鹽酸鹽與１，３－苯并二硫雜環戊烷－２－基四氟硼酸鹽（ＢＤＴＦ）反應來制備：＊＊＊ （Ⅲ）其中，Ｙ↓［１］和Ｙ↓ ［２］是氫原子或三甲基甲硅烷基。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：李太錫，劉暢炫，金炅秀，安賢淑，金重瑩，金完柱，
申請(專利權)人：化學技術研究株式會社，韓松化學株式會社，
類型：發明
國別省市：KR[韓國]