一種氯霉素的制備方法技術

本發明專利技術提供一種制備氯霉素的方法，包括如下步驟：以現有氯霉素生產工藝的中間體(對硝基?α?氨基苯乙酮鹽酸鹽)為起始原料通過二氯乙酰化、羥醛縮合以及不對稱催化還原三步反應，即得所述氯霉素。本發明專利技術的制備氯霉素的方法，不僅避免了拆分、而且避免保護?脫保護步驟，簡化了氯霉素的生產工藝，提高了總收率、降低了生產成本，解決了現有技術中制備氯霉素的制備氯霉素的工藝存在反應步驟長、原子經濟性低、產品收率低的問題。

Method for preparing chloromycetin

The present invention provides a method for the preparation of chloramphenicol, which comprises the following steps: the intermediate of the existing production process of chloramphenicol (4-nitro alpha Aminoacetophenone hydrochloride) as the starting material by two chloroacetylated, aldol condensation and catalytic asymmetric reduction of three steps, namely the chloramphenicol. Method for the preparation of chloramphenicol of the invention, not only to avoid the split, but also avoid protection deprotection steps, simplifies the production process of chloramphenicol, improve the yield and reduce the cost of production, solves the preparation process for the preparation of chloramphenicol in chloramphenicol has long reaction steps, atom economy, low product the problem of low yield.

【技術實現步驟摘要】
一種氯霉素的制備方法
本專利技術涉及一種氯霉素的制備方法，屬于生物制藥和生物化工的

技術介紹
氯霉素是目前市場上最廣譜抗菌素藥物之一,其抗菌作用機制是與核蛋白體50S亞基結合，抑制肽酰基轉移酶，從而抑制蛋白質合成，其結構式如下：氯霉素對大多數革蘭氏陰性以及陽性細菌、流感桿菌、百日咳桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、立克次體、沙眼衣原體等都能有效控制。由于其在生物醫藥領域應用非常廣泛，因此探索一種溫和、高效、經濟的方法制備氯霉素受到了廣大化學生物工作者的關注。目前工業制備氯霉素的方法是：以苯乙酮為起始原料，通過溴化、氨化、乙酰化、羥醛縮合、異丙醇鋁還原、水解脫保護、手性拆分以及二氯乙酰化等8步化學反應制備的。其合成路線如下：此方法存在以下缺點：(1)此路線需要手性拆分，而拆分的理論收率只有50％，這導致了整條路線的收率在30％以下；加之，拆分的步驟非常繁瑣，給工業生產帶來很大的不便；(2)此路線中需要用到乙酰基保護，再脫保護，原子經濟性較差并且反應步驟的增加使得整體的收率降低，同時也對工業化生產增加了難度。(3)此路線還原步驟中使用異丙醇鋁，此過程產生大量難于處理的三廢，對環境危害非常大。因此，目前亟待提出一種制備條件溫和、操作步驟簡單、產品收率效、原子經濟性優越、對環境友好的氯霉素制備方法。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是現有技術中的制備氯霉素的工藝存在反應步驟長、操作步驟繁瑣、反應條件苛刻、原子經濟性低、產品收率低、對環境不友好的問題，進而提供一種低成本、易于制備、產率高、更為環保的制備氯霉素方法。為了解決上述技術問題，本專利技術提供了制備氯霉素的方法，包括如下步驟：以現有氯霉素生產工藝的中間體(對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽)為起始原料通過二氯乙酰化、羥醛縮合反應以及不對稱生物催化還原三步反應，即得所述氯霉素。需要說明的是，所述氯霉素的結構式如下所示：優選地，所述氯霉素的合成路線為：優選地，所述二氯乙酰化反應具體為：將對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽與溶劑、二氯乙酰氯混合均勻，再向其中加入縛酸劑，在15-20℃的溫度下反應，反應完畢，即得二氯乙酰化產物。需要說明的是，所述反應溶劑包括但不限于二氯甲烷，只要能夠起到溶解作用即可。所述縛酸劑包括但不限于三乙胺，只要能夠起到吸收反應中產生的酸的作用即可，本領域技術人員根據實際需求可對其成分進行調整。進一步優選地，所述二氯乙酰化反應還包括，在所述二氯乙酰化反應完畢后，將反應混合溶液過濾，再將濾餅用二氯甲烷洗滌，收集濾液，并將濾液依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶，即得二氯乙酰化產物。優選地，所述羥醛縮合反應具體為：將二氯乙酰化產物與乙醇、甲醛混合均勻，調節混合溶液的pH值為7.2-7.5，在溫度32-35℃下反應，反應完畢，即得對硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羥基苯丙酮。優選地，所述催化還原反應具體為：將硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羥基苯丙酮與酮還原酶加入到緩沖液中，在溫度20-40℃下、pH值為6.0-8.0的條件下反應，反應完畢即得所述氯霉素。優選地，所述緩沖溶液為pH值為6.0-7.5、濃度為0.05-0.1mol/L的PBS緩沖溶液。需要說明的是，所述緩沖溶液包括但不限于PBS緩沖溶液，只要能夠在酶催化反應時，起到保持鹽平衡、調整的適宜pH的緩沖作用即可。所述PBS緩沖溶液是指磷酸鹽緩沖溶液，其成分包括但不限于Na2HPO4、KH2PO4、NaCl、KCl，本領域技術人員根據實際需求可對其成分進行調整。優選地，所述緩沖液中還加入NADP+以及可選擇地加入異丙醇、葡萄糖脫氫酶、草酸脫氫酶、乳酸脫氫酶中的一種或多種。優選地，所述對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽以硝基苯乙酮為原料，依次通過溴化反應、氨化反應制得。本專利技術與現有技術相比具有如下優點：(1)本專利技術所述的氯霉素的制備方法，以現有氯霉素生產工藝的中間體(對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽)為起始原料通過二氯乙酰化、羥醛縮合反應以及不對稱生物催化還原三步反應，最終能以高達84％的總收率，>99％的Ee，>99/1的Dr得到氯霉素。不僅避免了拆分、而且避免保護-脫保護步驟，簡化了氯霉素的生產工藝，提高了總收率、降低了生產成本，解決了現有技術中制備氯霉素的制備氯霉素的工藝存在反應步驟長、原子經濟性低、產品收率低的問題；(2)本專利技術所述的氯霉素的制備方法，操作簡單，條件溫和，反應的后處理簡單，易操作，產生的三廢量比較少，對環境友好，解決了氯霉素其他制備方法的操作復雜、污染大等缺點，適合大規模的工業化生產。具體實施方式以下結合實施例，對本專利技術作進一步具體描述，但不局限于此。需要說明的是，以現有氯霉素生產工藝的中間體(對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽)為起始原料通過二氯乙酰化、羥醛縮合以及不對稱生物催化還原三步反應，制備得到所述氯霉素。其合成路線為：實施例1-6分別對二氯乙酰化反應、羥醛縮合反應以及催化還原反應詳細描述。實施例1二氯乙酰化反應本實施例為制備所述氯霉素的方法中的二氯乙酰化反應，具體如下：將21.6g對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽與150ml二氯甲烷、14.5g二氯乙酰氯混合均勻，再向其中加入21g三乙胺溶液，在20℃的溫度下反應，反應完畢，即得二氯乙酰化產物。作為本實施例的優選實施方式，所述二氯乙酰化反應還包括，在所述二氯乙酰化反應完畢后，將反應混合溶液過濾，再將濾餅用二氯甲烷洗滌，收集濾液，并將濾液依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶，即得二氯乙酰化產物。作為本實施例可替換的實現方式，反應溫度可以替換為0-45℃范圍內的任意值，并不影響本專利技術目的的實現。實施例2二氯乙酰化反應本實施例為制備所述氯霉素的方法中的二氯乙酰化反應，具體如下：在裝有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的250mL四頸瓶中，放入21.6g對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽以及二氯甲烷150mL，攪拌均勻后冷至5℃以下，再在攪拌下加入二氯乙酰氯14.5g，另取三乙胺溶液21g，用滴液漏斗在15℃的溫度下緩慢滴入反應液中，然后升溫到15℃，攪拌1h，反應完畢后，過濾，再將濾餅用二氯甲烷洗滌，收集濾液，并將濾液依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶，即得二氯乙酰化產物28.2g，收率97％。實施例3羥醛縮合反應本實施例為制備所述氯霉素的方法中的羥醛縮合反應，具體如下：將29.1g實施例2中制備得到的所述二氯乙酰化產物與200ml乙醇、11.4g甲醛混合均勻，調節混合溶液的pH值為7.2，在溫度35℃下反應，反應完畢，即得對硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羥基苯丙酮。作為本實施例優選地實施方式，上述反應完畢后，將反應混合溶液冷卻至0℃，過濾，用冰水洗滌，抽濾，干燥，即得對硝基-α-二氯乙酰胺基-β-羥基苯丙酮。作為本實施例可替換的實施方式，所述羥醛縮合反應的反應溫度可以替換為32-35℃范圍內的任意值，pH值可替換為7.2-7.5范圍內的任意值，并不影響本專利技術目的實現。實施例4羥醛縮合反應本實施例為制備所述氯霉素的方法中的羥醛縮合反應，具體如下：在裝有攪拌器、溫度計的250mL三頸瓶中，加入29.1g實施例2中制備得到的所述二氯乙酰化產物及乙醇200mL、質量本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備氯霉素的方法，其特征在于，包括如下步驟：將對硝基?α?氨基苯乙酮鹽酸鹽通過二氯乙酰化、羥醛縮合以及不對稱酶催化還原三步反應，即得所述氯霉素。

【技術特征摘要】
1.一種制備氯霉素的方法，其特征在于，包括如下步驟：將對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽通過二氯乙酰化、羥醛縮合以及不對稱酶催化還原三步反應，即得所述氯霉素。2.根據權利要求1中所述的制備氯霉素的方法，其特征在于，所述氯霉素的合成路線為：3.根據權利要求1-2中任意一項所述的制備氯霉素的方法，其特征在于，所述二氯乙酰化反應具體為：將對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽與二氯乙酰氯在溶劑中混合均勻，再向其中加入縛酸劑，在15-20℃的溫度下反應，反應完畢，即得二氯乙酰化產物。4.根據權利要求3所述的制備氯霉素的方法，所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的一種或多種，所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、磷酸鈉、碳酸鈉中的一種或多種。5.根據權利要求3-4所述的制備氯霉素的方法，其特征在于，所述二氯乙酰化反應還包括，在所述二氯乙酰化反應完畢后，將反應混合溶液過濾，再將濾餅用二氯甲烷洗滌，收集濾液，并將濾液依次用稀鹽...

【專利技術屬性】
技術研發人員：謝新開，黃曉飛，張金鑫，張瑞杰，
申請(專利權)人：蘇州引航生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32