有機化合物制造技術

無水和穩定形式；與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式；和半水合物形式的紅霉素Ａ肟，其制備方法及其在制備半合成紅霉素類大環內酯中的應用。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及大環內酯類抗菌劑如紅霉素，例如紅霉素A類抗菌劑，如羅紅霉素、地紅霉素、6-甲氧基紅霉素、阿齊霉素及類似化合物的合成。例如，在US3,478,014中描述了用于制備大環內酯類抗菌劑如紅霉素類抗菌劑的化合物，即式I化合物 下文稱作紅霉素A肟。例如，紅霉素A是公知的抗菌劑。分離的紅霉素A肟，例如按照已知方法得到的游離堿形式可能以不穩定的形式獲得，例如它可能是吸濕性的。現在我們已經發現，穩定的，例如非吸濕性的游離堿形式的紅霉素A肟，例如一種本專利技術的化合物可在正常的環境條件，例如在正常的空氣濕度下保持恒定的水含量至少24小時。一方面，本專利技術提供一種式I化合物，-呈無水和穩定形式；或-呈與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式；或-呈半水合物形式。本文所使用的非鹵代有機溶劑能夠與式I化合物形成溶劑化物并且能夠與水形成兩相體系。例如，非鹵代溶劑包括乙酸的烷基酯，優選與C-原子數大于1的烷基，例如C2-8，如C2-6，如乙基、丙基和丁基形成的乙酸酯，例如乙酸異丙基酯和乙酸正丁基酯；和烷基酮，例如二烷基酮，例如甲基-丁基酮，如甲基-異丁基酮。如上所述各溶劑的混合物也包括在內。本文所使用的非鹵代有機溶劑是指所述有機溶劑的化學式中不含鹵原子。相反，鹵代有機溶劑是指其化學式中包含至少一個鹵原子。如果沒有另外定義，本文的烷基包括(C1-12)烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基。例如，在本專利技術的呈半水合物形式的式I紅霉素A肟中，可以測得-水含量(Karl Fischer)大約為1.6％(理論值1.19％；一水合物2.35％)，在正常環境條件，例如在正常空氣濕度下，在幾小時，例如24小時或更長時間，例如幾天后，水含量可保持低于2.35％，例如2％-在差示掃描量熱法(加熱速率10℃/分鐘)中吸熱峰為136℃-在熱重分析中在100℃和200℃之間失重為1.15％(理論值1.19％)-高含量的E異構體和低含量的Z異構體。例如，可按如下得到本專利技術化合物，包括例如無水和穩定形式的式I化合物，與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物和半水合物形式的式I化合物例如，可將式I的紅霉素A肟-在水和芳族溶劑的混合物中進行處理；或者，-萃取到可與式I化合物形成溶劑化物并且可與水形成兩相體系的非鹵代溶劑中；并且可將本專利技術化合物分離；以及可以將用芳族溶劑處理過的分離出的本專利技術化合物在50℃或更高溫度下干燥。另一方面，本專利技術提供一種制備溶劑化物形式的式I化合物的方法，它包括-在水和芳族溶劑的混合物中處理式I化合物并且分離半水合物形式的式I化合物；或者-將式I化合物萃取到非鹵代溶劑中并且分離與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物；和一種制備無水和穩定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高溫度下，將與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物干燥。在本專利技術方法中，可在制備式I半水合物的過程中，或者在非鹵代溶劑中，例如，在如上所述制備與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物的非鹵代溶劑中，將游離堿形式或鹽例如鹽酸鹽形式，和/或溶劑化物如水合物形式，優選鹽形式的式I化合物與含水和芳族溶劑的混合物接觸；例如，可將式I化合物溶解或懸浮在含水和芳族溶劑或非鹵代溶劑的混合物中。所得混合物的pH可處于使式I化合物以游離堿形式存在的pH，例如包括pH7.5-10.5，例如9.0-10.0。例如，如果式I化合物以鹽形式存在，可通過將適宜的堿加到式I化合物在溶劑中的溶液或懸浮液中，將pH調至7.5-10。適宜的堿包括能夠使鹽形式的式I化合物游離的堿；例如包括無機堿如堿金屬-，例如鈉-，鉀-；堿土金屬-，例如鈣-，鎂-；和銨-；-氫氧化物，-碳酸鹽，-碳酸氫鹽；和有機堿如氨和胺，例如烷基胺如三乙胺或二異丙胺。優選堿可以是氫氧化物，例如氫氧化鈉和氨；優選為水溶液；例如大約10％-35％，如15％-30％的水溶液。例如，可將堿與鹽形式的式I化合物在水，例如與芳族或非鹵代溶劑的混合物中的溶液或懸浮液混合。本文所使用的芳族溶劑包括芳族有機溶劑如苯、甲苯、二甲苯，例如鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯；優選甲苯或二甲苯；和芳族溶劑體系，例如，如上所述各芳族溶劑的混合物；優選鄰二甲苯和/或間二甲苯和/或對二甲苯的混合物；和芳族溶劑與一種或多種其它有機溶劑例如可在有機化學中使用的有機溶劑的混合物。優選地，在式I化合物的懸浮液或溶液中，非鹵代溶劑中不存在任何其它非鹵代有機溶劑；任選可存在一種或多種可與水溶混或不溶混的非鹵代有機溶劑；條件是在溶劑混合物中形成含有水的兩相體系；并且條件是游離堿形式的式I化合物是以與非鹵代溶劑的溶劑化物形式從混合物中得到的。優選地，芳族溶劑中不存在任何其它有機溶劑；任選可存在一種有機溶劑，例如可在有機化學中使用的有機溶劑，優選化學式中不含鹵原子的溶劑；條件是例如在分離步驟中與堿混合后，以半水合物形式得到游離堿形式的式I化合物。例如，在可能依賴于溶劑的增溶特性的將式I化合物萃取到有機相的過程中，可使用其量足以溶解式I化合物的非鹵代溶劑。例如，每克式I化合物可使用2ml-20ml和更多的非鹵代有機溶劑，例如3ml-15ml，如5ml-12ml。相對于水量的非鹵代有機溶劑量依賴于有機溶劑的化學性質和有機溶劑與水的溶混特性。可以使用的水和非鹵代有機溶劑的范圍應能形成兩相體系。可以容易地測定水的適宜量和非鹵代有機溶劑的量。芳族溶劑的量并不重要并且其范圍為例如每克式I化合物大約0.5ml，如3ml，至20ml；在使用芳族溶劑的情況下，水的量并不重要并且其范圍為例如在芳族溶劑中存在痕量水，例如足夠形成紅霉素A肟半水合物的痕量水，至與芳族溶劑形成兩相體系的水量；或者甚至更大量的水，如每份(v/v)芳族溶劑0.1-100份(v/v)水；例如0.5-10份(v/v)。在式I化合物與水和芳族或非鹵代溶劑的混合物中的溫度可能低于室溫、大約在室溫下或高于室溫；在使用芳族溶劑的情況下，該混合物的溫度從大約0℃至大約60℃，例如從0℃至60℃；如從10℃至50℃；例如從20℃至50℃；并且在使用非鹵代溶劑的情況下，該混合物的溫度為室溫。例如，在本專利技術方法中與原料一樣有用的鹽形式，例如鹽酸鹽形式的紅霉素A肟是已知的并且可通過常規方法得到。例如，可將可按照本專利技術得到的紅霉素A肟、水和芳族或非鹵代溶劑的混合物攪拌以得到均勻的混合物。在使用非鹵代有機溶劑并制備式I化合物與非鹵代溶劑的溶劑化物的情況下，可將式I化合物萃取到有機相中；例如，通過常規方法將有機相從水相中分離出來并且任選通過常規方法，例如通過加入干燥劑如硫酸鈉，例如無水硫酸鈉干燥，并且例如通過在減壓下蒸餾，部分除去溶劑。與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可產生沉淀并且例如通常通過過濾將該沉淀分離出來。例如可以穩定的，例如非吸濕性的形式得到高純度、低Z-異構體含量、溶劑化物形式的固體式I化合物。本專利技術與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可以是由每分子式I化合物大約一分子溶劑組成的真正溶劑化物并且在正常環境條件，例如在正常的空氣濕度下可以是無水的和穩定的。本專利技術溶劑化物提供一種具有意外高純度的中間體，例如具有低Z-異構體含量，如低于2％，并且例如可直接用于式I化合物的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ的紅霉素Ａ肟＊＊＊ Ⅰ－呈無水和穩定形式，或－呈與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式；或－呈半水合物形式。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：I波施，V森泰拉斯，J戴亞戈，
申請(專利權)人：生物化學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：ES[西班牙]