克拉霉素抗生素藥物合成制造技術(shù)

＊＊＊ 已知制備化學(xué)式（Ⅰ）表示的克拉霉素。所述方法包括：在催化劑和溶劑存在條件下，紅霉素Ａ９肟與醚化劑反應(yīng)，保護(hù)９位肟羥基，醚化保護(hù)產(chǎn)物不經(jīng)分離與硅烷化試劑反應(yīng)，得化學(xué)式（Ⅱ）。化學(xué)式（Ⅰ），式（Ⅱ）為：Ｒ↑［１］可以是：ＣＨ↓［３］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］Ｏ－Ｒ↑［２］可以是：Ｃ↓［１－３］烷基Ｒ↑［３］可以是：ＣＨ↓［３］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］均為：（ＣＨ↓［３］）↓［３］Ｓｉ－本發(fā)明專利技術(shù)提高了６位羥基甲基化選擇性，保護(hù)與去保護(hù)很容易實(shí)現(xiàn)，收率高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)要求。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及克拉霉素抗生素藥物合成。所述的克拉霉素對(duì)酸和酶穩(wěn)定，半衰期為紅霉素A的2倍，并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，口服效果更好。因此克拉霉素是一種廣譜，優(yōu)秀的抗感染藥物。已知下列化學(xué)式(1)表示的克拉霉素。 目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)克拉霉素的主要方法為1)美國(guó)專利NO,4,311,803公開(kāi)了一種在紅霉素A上進(jìn)行2′位羥基，3′位二甲胺基保護(hù)，6位羥基甲基化，去保護(hù)，3′位二甲胺基甲基化，得克拉霉素。由于紅霉素A有多個(gè)羥基，因此在6位羥基甲基化反應(yīng)時(shí)，會(huì)得到多種其他位羥基甲基化產(chǎn)物，這會(huì)造成產(chǎn)品分離困難，收率低，成本高。2)歐洲專利158,467公開(kāi)了一種在紅霉素A上進(jìn)行9位肟羥基，2′位羥基和/3′位二甲胺基保護(hù)，6位羥基甲基化，去保護(hù)，3′位胺基甲基化，得克拉霉素。按照歐洲專利158,467公開(kāi)技術(shù)能進(jìn)行6位羥基甲基化選擇反應(yīng)，但甲基化后，去保護(hù)催化還原過(guò)程復(fù)雜。3)美國(guó)專利0,272,110公開(kāi)了一種在紅霉素A上進(jìn)行9位肟羥基保護(hù)，2′位羥基和4″位羥基保護(hù)，6位羥基甲基化，去保護(hù)，得克拉霉素。公開(kāi)文獻(xiàn)沒(méi)有對(duì)3′位二甲胺基保護(hù)。我們對(duì)此公開(kāi)路線反復(fù)實(shí)驗(yàn)，的確能對(duì)6位羥基進(jìn)行甲基化造反反應(yīng)，但同樣存在工藝路線復(fù)雜，去保護(hù)后，大量副產(chǎn)物蒙蔽于產(chǎn)品上，造成不易分離，收率很低。本專利技術(shù)已很好地解決了現(xiàn)有技術(shù)收率低，工藝復(fù)雜，分離困難等問(wèn)題，提高了6位羥基甲基化選擇性，保護(hù)和去保護(hù)很容易實(shí)現(xiàn)，因此能夠滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)要求。本專利技術(shù)提供制備化學(xué)式(I)的新方法，所述方法包括a)在催化劑和溶劑存在條件下，紅霉素A9肟與醚化劑反應(yīng)，保護(hù)9位肟羥基。b)醚化保護(hù)產(chǎn)物不經(jīng)分離與硅烷化試劑反應(yīng)，得化學(xué)式(II)，式(II)為 R1可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3O-R2可以是C1-3烷基R3可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-R5，R6，R7均為(CH3)3Si-醚硅化保護(hù)選用的醚化劑為乙烯基乙醚，2-甲氧基丙烯，2-乙氧基丙烯，2-甲氧基-1-丁烯，2，2-二乙氧基丙烷。優(yōu)選2，2-二乙氧基丙烷，2-甲氧基丙烯。特別優(yōu)選2-甲氧基丙烯。醚化劑用量為紅霉素A9肟的2～5.3倍當(dāng)量。硅烷化試劑選用三甲基氯硅烷，三甲硅基咪唑，六甲基二硅胺烷。優(yōu)選含三甲基氯硅烷的混合硅烷化試劑。例如三甲基氯硅烷與六甲基二硅胺烷混合試劑，其摩爾比為1∶1～10。硅烷化試劑用量為紅霉素A9肟的1～5倍當(dāng)量。醚硅化保護(hù)所選用的有機(jī)溶劑為不影響反應(yīng)的惰性溶劑，例如甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，苯。溶劑用量為每克紅霉素A9肟為10ml～50ml。催化劑選用吡啶鹽酸鹽，三乙胺鹽酸鹽。優(yōu)選吡啶鹽酸鹽。催化劑用量為紅霉素A9肟的1～2倍當(dāng)量。本專利技術(shù)醚硅化保護(hù)反應(yīng)溫度在0℃至回流狀態(tài)下進(jìn)行，優(yōu)選15℃至30℃之間進(jìn)行醚硅化保護(hù)反應(yīng)。C)化學(xué)式(II)6位羥基甲基化。甲基化試劑選用CH3I，CH3Br，其用量為化學(xué)式(II)的1～2.5倍摩爾量。反應(yīng)適宜的溶劑可以選用四氫呋喃，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺。無(wú)機(jī)堿選用NaOH，KOH，堿用量為化學(xué)式(II)的1～2倍當(dāng)量。6位羥基甲基化反應(yīng)適宜的溫度在18℃～28℃之間進(jìn)行。d)本專利技術(shù)方法中，涉及粗品精制。粗品精制是以C1-3醇中加入脫色劑，回流狀態(tài)下得純品，C1-3醇中優(yōu)選乙醇，脫色劑選用活性碳。本專利技術(shù)方法中，6位羥基甲基化選擇性很好。本專利技術(shù)方法中，異構(gòu)化程度明顯降低，產(chǎn)品精制提純?nèi)菀讓?shí)現(xiàn)。以下通過(guò)實(shí)施例具體地解釋本專利技術(shù)，但本專利技術(shù)不受這些實(shí)施例的限定。實(shí)施例1(1)于1000ml反應(yīng)缸將20g紅霉素A9肟溶于300ml乙醇/二氯甲烷(1∶5)溶劑中，攪拌，加入4.6g鹽酸吡啶，加入2-甲氧基丙烯9ml，室溫下反應(yīng)30分鐘，加入三甲硅基咪唑5ml，三甲基氯硅烷2ml，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，終止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入正巳烷100ml，過(guò)濾，濾液中加入300ml飽和NaHCO3溶液，攪拌，分液，有機(jī)相用150ml×2飽和NaCl溶液洗滌二次，分出有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減蒸得24.5g醚硅化紅霉素A9肟中間體。(2)將上步產(chǎn)物24.5g用四氫呋喃/二甲基亞砜(1∶1)500ml溶解，傾入1000ml反應(yīng)缸，加入1.8mlCH3I，加入KOH粉末0.8g，室溫下攪拌反應(yīng)1hr，加入33％的二甲胺水溶液5ml，繼續(xù)攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入300ml水，乙酸乙酯150ml×3萃取3次，分出有機(jī)相，有機(jī)相用150ml×2飽和NaCl溶液洗滌二次，無(wú)水Na2SO4脫水，減蒸得26.7g6位羥基甲基化2′位4″位硅烷化紅霉素A9肟中間體。(3)將上步產(chǎn)物26.7g溶于270ml乙醇/水(1∶1)溶劑中，傾入反應(yīng)缸，2ml甲酸溶于50ml水，加入反應(yīng)缸，加入30.7gNaHSO3，升溫至回流，攪拌反應(yīng)1hr，終止反應(yīng)。冷卻反應(yīng)液，加入300ml水，用2NHaOH溶液調(diào)PH至9～10，有大量結(jié)晶物析出，反應(yīng)結(jié)晶物抽濾得克拉霉素粗品25.2g。(4)將25.2g粗品用95％乙醇150ml溶解，升溫至回流，加入少量活性碳，回流30分鐘，反應(yīng)液抽濾，濃縮結(jié)晶得克拉霉素精品6.2g。實(shí)施例II(1)于1000ml反應(yīng)缸將20g紅霉素A9肟溶于300mlCH2CI2溶劑中，攪拌，加入2-甲氧基丙烯9ml，加入4.6g鹽酸吡啶，室溫反應(yīng)30分鐘，加入六甲基二硅胺烷3.2ml，三甲基氯硅烷0.36ml，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，終止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入300ml飽和NaHCO3溶液，攪拌，分液，有機(jī)相用150ml×2飽和NaCl溶液洗滌二次，分出有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減蒸得25.0g醚硅化紅霉素A9肟中間體。余下步驟按實(shí)施例I(2)，(3)，(4)得克拉霉素精品6.2g。實(shí)施例III(1)于1000ml反應(yīng)紅缸將20g紅霉素A9肟溶于450mlCH2CI2溶劑中，攪拌，加入2-甲氧基丙烯9.8ml，加入4.6g鹽酸吡啶，室溫反應(yīng)20分鐘，加入六甲基二硅胺烷3.6ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，終止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入300ml飽和NaHCO3溶液，攪拌，分液，有機(jī)相用150ml×2飽和NaCI溶液洗滌二次，分出有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減蒸除溶劑，殘?jiān)帽?乙醚重結(jié)晶得25.0g醚硅化紅霉素A9肟中間體。余下步驟按實(shí)施例I(2)，(3)得克拉霉素精品25.0g。(4)將25.0g粗品用無(wú)水乙醇150ml溶解，升溫至回流，加入少量活性碳，回流30分鐘，反應(yīng)液抽濾，濃縮結(jié)晶得克拉霉素精品6.2g。權(quán)利要求1)一種制備化學(xué)式(I)表示的克拉霉素。所述方法包括a)在催化劑和溶劑存在條件下，紅霉素A9肟與醚化劑反應(yīng)，保護(hù)9位肟羥基。b)醚化保護(hù)產(chǎn)物不經(jīng)分離與硅烷化試劑反應(yīng)，得化學(xué)式(II)。化學(xué)式(I)，式(II)為R1可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3O-R2可以是C1-3烷基R3可以是CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-R5，R6，R7均為(CH3)3Si-，c)本專利技術(shù)方法中，涉及粗品精制。2)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于醚硅化保護(hù)連續(xù)完成。3)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于醚化劑優(yōu)選2-甲氧基本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備化學(xué)式（Ⅰ）表示的克拉霉素。所述方法包括：ａ）在催化劑和溶劑存在條件下，紅霉素Ａ９肟與醚化劑反應(yīng)，保護(hù)９位肟羥基。ｂ）醚化保護(hù)產(chǎn)物不經(jīng)分離與硅烷化試劑反應(yīng)，得化學(xué)式（Ⅱ）。化學(xué)式（Ⅰ），式（Ⅱ）為：＊＊＊Ｒ↑［１］可以是：ＣＨ↓［３］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］Ｏ－Ｒ↑［２］可以是：Ｃ↓［１－３］烷基Ｒ↑［３］可以是：ＣＨ↓［３］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］均為：（ＣＨ↓［３］）↓［３］Ｓｉ－ｃ）本專利技術(shù)方法中，涉及粗品精制。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王凌峰，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：王凌峰，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：43[中國(guó)|湖南]