通式（Ⅰ）的化合物，它的鹽及溶劑化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］代表一個氫原子或一個Ｃ↓［３－８］的環烷基，或Ｃ↓［１－６］的烷基； Ｒ↑［２］代表一個選自下面的一個基團： （ｉ）Ｃ↓［３－８］的環烷基； （ｉｉ）被一個或多個基團（如１、２或３個）取代的Ｃ↓［３－８］的環烷基，這些取代基可以相同或不同，并選自Ｃ↓［２－７］酰基氨基、胍基、羧基、羰基和（ＣＨ↓［２］）ｐＲ↑［３］（這里ｐ為０或１，Ｒ↑［３］是羥基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二Ｃ↓［１－６］烷基氨基）； （ｉｉｉ）吡咯烷－３－基、２－氧代吡咯烷－４－基、２－氧代吡咯烷－５－基、哌啶－３－基或哌啶－４－基，其中環氮原子上有氫、Ｃ↓［１－６］的烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基（如芐基）等取代基； （ｉｖ）吡咯烷－３－基、哌啶－３－基或哌啶－４－基，其中環氮原子上有氫、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基（如芐基）取代基；以及在１個或多個環碳原子（如１、２或３個環碳原子）上有相同或不同的選自Ｃ↓［２－７］酰基氨基、胍基、氧代和（ＣＨ↓［２］）ｐＲ↑［３］（這里ｐ和Ｒ↑［３］的定義同前）的取代基； （ｖ）Ｃ↓［３－８］環烷基Ｃ↓［１－６］烷基； （ｖｉ）Ｃ↓［３－８］環烷基Ｃ↓［１－６］烷基，其中１個或多個環碳原子（如１、２或３個環碳原子）上有相同或不同的選自Ｃ↓［２－７］酰基氨基、胍基、羧基、氧代和（ＣＨ↓［２］）ｐＲ↑［３］（這里ｐ及Ｒ↑［３］的定義同前）等取代基； （ｖｉｉ）－ＡｌＫ↓［１］Ｙ，這里ＡｌＫ↓［１］是Ｃ↓［２－６］亞烷基，Ｙ選自Ｃ↓［２－７］酰基氨基、胍基、羥基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二Ｃ↓［１－６］烷基氨基或 ＊＊＊ （這里Ｘ是鍵、Ｏ、ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是氫、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基）以及 （ｖｉｉｉ）－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｍ］（ＡｌＫ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ，這里ｍ和ｎ各自獨立地代表０或１，只是當ｍ為１時，ｎ必須也是１，Ｒ↑［５］是氫原子或一個羧基或一個ＣＨ↓［２］Ｒ↑［６］（這里Ｒ↑［６］是Ｃ↓［２－７］酰基氨基、胍基、羥基、甲氧基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二Ｃ↓［１－６］烷基氨基），ＡｌＫ↓［２］是一個Ｃ↓［１－５］亞烷基，以及Ｚ是一個氫原子或者是必要時有取代基的芳香環，它可選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基，在這些環上必要時可有１個或多個（如１、２或３個基團）相同或不同的選自Ｃ↓［１－６］…。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及有治療活性的2，6-二氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酮酰胺衍生物、所述化合物的制法、含有所述化合物的醫藥配方以及所述化合物在化學療法中的應用。更具體說，我們發現了一組有治療炎性疾病效果的新化合物。發炎是對組織損傷或微生物入侵的初步反應，其特征為循環白細胞結合在血管內皮上，并通過其滲出。循環白細胞包括中性白細胞、嗜酸性白細胞、嗜堿性白細胞、單核細胞和淋巴細胞。不同類型的炎癥涉及到不同類型的滲出白細胞，滲出白細胞的特定組成結構受到血管內皮的基因表現方式的調控，反映出發炎介質的種類。白血球的首要功能是防御由入侵生物體(如細菌和寄生蟲)形成的宿主。一旦一種組織受到損傷或感染，就會產生一系列變化過程，使得白細胞從循環中集中到局部受感染的組織。白細胞集中的程度受到控制，使得對外來細胞或死亡細胞的破壞和吞噬能有序進行，然后進行組織的修復，炎性滲出物消退。不過在慢性炎癥的狀態下，這種集中和消退并不能得到足夠的控制，炎癥反應會引起組織損害。目前，我們發現了一組具有廣泛消炎性能的新型化合物，它們能抑制白細胞的集中和激活。因此，在發炎部位牽涉到白細胞的各種疾患中，為防止白細胞引起的組織損害。該化合物是具有潛在治療意義的。本專利技術的化合物也是治療炎癥疾患時皮質類固醇的一種更安全的代用物，前者因為其副作用，其使用受到了嚴格的限制。因此，按照本專利技術的一個方面，我們提出如通式(I)的化合物及其鹽和溶劑化物， 其中R1代表一個氫原子或C3-8的環烷基，或C1-6的烷基；R2代表選自下面的一個基團(i)C3-8的環烷基；(ii)被一個或多個基團(如1個、2個或3個基團)取代的C3-8環烷基，該取代基可以相同，或也可以不同，并選自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3基(這里p等于0或1，和R3是羥基、NH2、C1-6烷氨基或二C1-6烷基氨基)；(iii)吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中的成環氮原子由氫、C1-6的烷基或芳基C1-6烷基(如苯甲基)取代；(iv)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環上的氮原子由氫、C1-6烷基或芳基C1-5烷基(如苯甲基)取代；而1個或多個環上的碳原子(如1個、2個或3個環上的碳原子)由相同或不同的選自C2-7酰氨基、胍基、羰基及(CH2)pR3(這里p和R3如前面所定義)的基團取代；(v)C3-6環烷基C1-6烷基；(vi)其中1個或多個成環碳原子(如1個、2個或3個成環碳原子)被相同或不同的選自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3(這里p和R3定義同前)的基團取代的C3-8環烷基C1-6烷基；(vii)-AlK1Y基團，其中AlK1是C2-6的亞烷基，Y是選自C2-7酰氨基、胍基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者 (這里X是一個鍵、O、CH2或NR4，其中R4是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基)以及(viii)-(CHR5)m(AlK2)nZ，這里m和n各自獨立地代表0或1，只是當m為1時n必須也是1，R5是一個氫原子或一個羧基或一個CH2R6基團(這里R6是C2-7酰氨基、胍基、羥基、甲氧基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)，AlK2是一個C1-5亞烷基，而Z是一個氫原子或者必要時有取代基的選自下面的芳香環苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基，這里必要時該環可被1個或幾個(如1個、2個或3個)相同或不同的選自C1-6烷基、C2-7酰氨基、胍基、羧乙基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基的基團取代；Q代表一個氧原子或硫原子，以及Ph代表苯基。適用的式(I)化合物的鹽包括生理上可接受的鹽類，比如由無機酸或有機酸得到的酸加合鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽、而且如果合適的話，也包括如堿金屬鹽的無機堿鹽，例如鈉鹽。式(I)化合物的其它鹽包括雖然在生理上不能接受，但可用來制備式(I)化合物及其生理可接受鹽的鹽類。這種鹽的例子包括三氟醋酸鹽。式(I)化合物的合適溶劑化物的例子包括水合物。應該意識到，當在式(I)的化合物的R2中含有1個或數個不對稱碳原子時，本專利技術包括了式(I)化合物的所有非對映異構體及其混合物。另外，本專利技術化合物的立體化學構形如上面式(I)所示。可以理解，式(I)化合物的所有互變異構形式都包括在本專利技術的范圍內。R1或R2中的環烷基可以是單環或橋環。合適的環烷基環系的特定例子包括C3-8單環環烷基，如環丙基、環戊基和環己基。在R2中，C3-8環烷基具體可代表環戊基或環己基。作為芳基C1-6烷基的一部分，術語“芳基”一詞可代表例如必要時可被1個或多個取代基(如1個、2個或3個取代基)取代的苯基，該取代基可相同或不同并選自氫、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基。作為一個基團或基團的一部分，術語“烷基”一詞意味著直鏈或分支的鏈狀烷基。適用的烷基的特定例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。作為基團一部分的術語“亞烷基”一詞意味著直鏈或分支的亞烷基鏈。適用的亞烷基鏈的特定例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。當R2代表一個-AlK1Y基時，C2-6亞烷基具體可代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。當R2代表一個-(CHR5)m(AlK2)nZ基時，-(CHR5)m(AlK2)n-鏈具體可代表一個-CH2-、-CH2CH2-、-CHR5CHCH3CH2-或-CHR5CH2-鏈(這里R5是一個-CH2R6基，而R6定義如前)。在R2中術語“C2-7酰氨基”一詞意味著一個C2-7鏈烷酰氨基，其中其C1-6烷基部分是如前所定義的直鏈或支鏈烷基，而且必要時可被1個或數個鹵原子如氟取代。R2中C2-7鏈烷酰氨基的適用的例子包括乙酰氨基-和三氟乙酰氨基。在Z中，術語“吡啶基”一詞意味著2-、3-或4-吡啶基；術語“嘧啶基”一詞意味著2-、4-或5-嘧啶基；“咪唑基”一詞意味著1-、2-、4-或5-咪唑基；而“三唑基”一詞意味著1、2、4-三唑基(如1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-3-基)。R1最好代表C1-3的烷基，具體如乙基。式中Q代表一個氧原子的式(I)化合物一般優選。式中R1NHC(＝Q)-代表乙基氨基羰基的式(I)化合物特別優選。優選的一組本專利技術化合物是在式中R2代表取代環戊基或環己基的式(I)化合物，其中該環被1個或2個基團，特別是1個或2個選自羥基、NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或三氟乙酰氨基的基團取代。優選的取代基包括羥基、二羥基、NH2和二甲基氨基。進一步優選的一組本專利技術化合物是在式中R2代表吡咯烷-3-基或哌啶-3-基的式(I)化合物，其中成環氮原子上由氫、C1-3烷基(如乙基)或苯甲基取代。另一組優選的本專利技術化合物是在式中R2代表(CHR5)m(AlK2)nZ的式(I)化合物，這里R5、m和n如前面所定義，Z是必要時Z可被取代的咪唑基。式中-(CH2R5)m本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·格雷格森，B·E·艾爾斯，G·B·埃萬，F·埃利斯，J·奈特，
申請(專利權)人：格拉克索公司，
類型：發明
國別省市：
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