４－脫甲氧基道諾霉素酮，即４－脫甲氧基道諾紅菌素的糖苷配基的制備方法技術

４－脫甲氧基道諾紅菌素已知的糖苷配基——４－脫甲氧基道諾霉素酮（式Ⅰ）由以下方法制備：保護４－脫甲基道諾霉素酮中的１３－酮基；磺化４－羥基；使磺化產物與胺反應；從所得４－脫甲基－４－（受保護的氨基）－１３－二氧戊環基道諾霉素酮中脫去氨基保護基；把游離出的４－氨基重氮化；在溫和條件下還原所得重氮化合物。（*該技術在2009年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及4-脫甲氧基道諾霉素酮(4-demethoxydaunomycinone，式Ⅰ)的制備方法， 與已知抗菌素道諾紅菌素相類似的4-脫甲氧基道諾紅菌素是由四環糖苷配基-右旋4-脫甲氧基道諾霉素酮(式Ⅰ)和氨基糖-道諾胺糖(daunosamine)形成的一種糖苷。CancerTreatmentReport60(7)829-834(1976)和61(5)893-894(1977)敘述了4-脫甲氧基道諾紅菌素酮可用作有效的抗癌化合物。US-A-4046878敘述了右旋4-脫甲氧基道諾霉素酮的一種合成方法。它的另一種合成方法則是先制備外消旋的1，4-二甲氧基-6-羥基-6-乙酰基四氫化萘，經旋光折開，使左旋對映體與鄰苯二甲酸酐縮合并在7位上立體有擇地引入羥基(見US-A-4077988和US-A-4132721)。本專利技術提供了4-脫甲氧基道諾霉素酮(式Ⅰ)的制備方法， 該方法包括(a)用乙二醇處理，保護4-脫甲基道諾霉素酮(式2)中的13-酮基; (b)在N，N′-二異丙基乙胺和催化量4-二甲氨基吡啶存在的條件下，使所得4-脫甲基-13-二氧戊環基道諾霉素酮(式3)與磺酰氯(式Ⅱ)反應; 式Ⅱ中R代表可任選由一個或多個鹵原子取代的有1～10個碳原子的烷基，或者代表可任選由鹵素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，(c)使所得的磺化4-脫甲基-13-二氧戊環基道諾霉素酮(式4)與胺(式Ⅲ)反應; 式(4)中R意義同上，式Ⅲ中，R1和R2各自獨立地代表氫原子或帶有或一個或多個烷氧基的苯基，(d)從所得的4-脫甲基-4-(保護的氨基)-13-二氧戊環基道諾霉素酮(式5)中脫去氨基保護基; 其中R1和R2意義同上，(e)將所得的4-脫甲氧基-4-氨基道諾霉素酮(式6)的4-氨基重氮化; 和(f)在溫和條件下還原所得的重氮衍生物(式7)，從而得到4-脫甲氧基道諾霉素酮(式Ⅰ)。 4-脫甲氧基道諾霉素酮(式2)可由式(1)的道諾霉素酮脫去甲基制備。 因此，可以提供一種從天然存在的右旋道諾霉素酮開始的合成方法，這種方法比化學全合成效率更高、步驟更少。此外，該方法既不需要旋光拆分也不需要化學提純。中間產物式(3)至式(5)是新的，并且屬于本專利技術范圍。本專利技術的合成方法可由下面的反應線路(線路1)來表示。此方法的初始原料可以是式(1)右旋道諾霉素酮，這可由適當的道諾紅菌素水解來制備，而道諾紅菌素本身可按US-A-4012284所述經發酵得到。在惰性有機溶劑(如硝基苯)中，于回流溫度下，式(1)道諾霉素酮可用AlCl3處理脫去甲基，得到4-脫甲基道諾霉素酮，即洋紅霉素酮(2)。這一方法見US-A-4188377。在對甲苯磺酸存在和回流溫度下，用乙二醇處理，可完成步驟(a)。在步驟(b)中，將所得化合物(3)在位置C4-OH處磺化，得到化合物(4)而不需對其余OH基團進行任何保護。磺化試劑是磺酰氯(式Ⅱ)，式中R代表有1-10個碳原子的烷基，一鹵或多鹵代的上述烷基，或者R代表可任選由至少1個(如1-3個)取代基取代的芳基，這些取代基選自鹵原子、烷基(例如C1～C4烷基)、烷氧基(例如C1～C4烷氧基)和硝基。其中R為4-氟苯基和4-甲苯基較好。反應最好在吡啶中進行。應該強調指出，只有在本專利技術所述條件下，即在N，N-二異丙基乙胺和催化量的4-二甲氧基吡啶存在時，4-脫甲氧基道諾霉素酮衍生物(3)與磺酰氯進行的選擇性磺化作用既不影響酚C6-OH和C11-OH，也不影響芐基C7-OH。這樣形成的化合物(4)按步驟(c)直接用合適的胺(式Ⅲ)處理， 式中R1和R2各自獨立地代表氫原子或帶有1個或多個(如1-3個)烷氧基的苯基，烷氧基可以有1-4個碳原子。最合適的胺(式Ⅲ)是4-甲氧基芐胺和3，4-二甲氧基芐胺。線路1 按步驟(d)，將受保護的胺(式5)用三氟乙酸在室溫下處理3小時，得到4-氨基衍生物(6)。步驟(e)的重氮化反應可以用亞硝酸鈉，例如在0～5℃下用亞硝酸鈉的水溶液處理來完成。這樣，向步驟(d)的酸性溶液中加入水和二氯甲烷，用亞硝酸鈉處理，得到重氮鹽(7)，萃取在水相中的重氮鹽(7)。在步驟(f)中，用次磷酸水溶液(如50%次磷酸)處理，可得到所需的高旋光性和高化學純的4-脫甲氧基道諾霉素酮(Ⅰ)。4-脫甲氧基道諾霉素酮是有效的抗癌藥4-脫甲氧基道諾紅菌素的糖苷配基部分。因此，本專利技術進一步提供了制備4-脫甲氧基道諾紅菌素(式Ⅳ)或其藥用鹽的方法， 該方法包括，使按本專利技術方法制得的4-脫甲氧基道諾霉素酮(式Ⅰ)與適當的糖衍生物反應，必要時，再將所得的4-脫甲氧基道諾紅菌素轉變成它的藥用鹽。糖衍生物具有下面的結構式， 式中Hal代表鹵原子，R4代表受保護的羥基，R5代表受保護的氨基。與4-脫甲氧基道諾霉素酮反應后，再脫去保護基團。較好的Hal是氯原子。羥基可用三氟乙酰基保護，氨基也可用三氟乙酰基保護。生成的4-脫甲氧基道諾紅菌素或其藥用鹽可以與藥用載體或稀釋劑一起配制成藥物組合物，用作抗菌素或抗癌劑等。下述實例詳細說明本專利技術。例1.4-脫甲氧基道諾霉素酮(2)在攪拌下，于氮氣環境中，在1.5小時內，向15.04g(37.8mmol)的式(1)道諾霉素酮的1.4L二氯甲烷溶液中分次加入52.8g(396.4mmol)無水氯化鋁。反應混合物回流1小時，然后蒸去溶劑。再向剩余物中仔細加入22.8g(25.4mmol)草酸在200ml水中并已冷至0℃的溶液，混合物在室溫下攪拌2小時。過濾收集固體并用水洗滌。產物不需經過再純化。HPLC(高效液相色譜)分析表明，其純度為83%。HPLC分析色譜柱MERCKRP18/7μm(250×4.2mm)流動相A-0.01M庚磺酸鈉/0.02M磷酸6乙腈4B-甲醇7乙腈3洗滌梯度25分鐘內，從20%B到70%B流速1.5ml/min檢測器254nm的紫外吸收。TLC(薄層層析)Rf＝0.58(Kieselgel薄層板F254(Merck)，氯仿/丙酮，體積比為8∶2)例2.4-脫甲基-13-二氧戊環基道諾霉素酮(3)向由例1得到的4-脫甲氧基道諾霉素酮(2)粗品在400ml苯的懸浮液中加入30ml乙二醇和0.3g對甲苯磺酸。將反應混合物回流約6小時并共沸除去水。冷卻至室溫，過濾收集固體，用水和乙醇洗滌，干燥后，得到11.3克化合物(3)(HPLC98.3%，條件同實例1)。由化合物(1)的總收率為70%。1H-NMR 300MHz(CDCl3)δ＝1.42(3H，s)，1.94(1H，dd)，2.42(1H，dt)，2.75(1H，d)，3.18(1H，dd)，4.04(4H，s)，5.20(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.65(1H，t)，7.84(1H，d)，12.18(1H，s)，12.92(1H，s)，13.52(1H，s)。M.S.m/z＝428(M+，基峰)。TLCRf＝0.52(Kieselgel薄層板F254(Merck)，氯仿/丙酮，體積比為8∶2)例3.4-脫甲基-4-p-甲苯磺酰基-13-二氧戊環基道諾霉素酮(4)向11.3(26.4mmol)化合物(3)、22.6ml(132mmol)二異丙基乙胺和0.65g(5.3mmol)4-二甲基氨基吡啶和33本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備４－脫甲氧基道諾霉素酮（式Ⅰ）的方法，＊＊＊此方法包括：（ａ）用乙二醇處理，保護４－脫甲基道諾霉素酮（式２）中的１３－酮基；＊＊＊（ｂ）在Ｎ，Ｎ′－二異丙基乙胺和催化量４－二甲氨基吡啶存在條件下，使所得４－脫甲基－１ ３－二氧戊環基道諾霉素酮（式３）與磺酰氯（式Ⅱ）反應；＊＊＊Ｒ－ＳＯ↓〔２〕Ｃｌ（Ⅱ）式Ⅱ中Ｒ代表可任選由一個或多個鹵原子取代的有１～１０個碳原子的烷基，或者代表可任選由鹵素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，（ｃ）使所得的磺化 ４－脫甲基－１３－二氧戊環基道諾霉素酮（式４）與胺（式Ⅲ）反應；＊＊＊式（４）中意義同上，Ｒ↑〔１〕（Ｒ↑〔２〕）ＣＨ－ＮＨ↓〔２〕（Ⅲ）式Ⅲ中，Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕各自獨立地代表氫原子或帶有或一個或多個烷氧基的苯基， （ｄ）從所得的４－脫甲基－４－（保護氨基）－１３－二氧戊環基道諾霉素酮（式５）中脫去氨基保護基；＊＊＊其中Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕意義同上，（ｅ）將所得的４－脫甲氧基－４－氨基道諾霉素酮（式６）的４－氨基重氮化；＊＊＊和　 　（ｆ）在溫和條件下還原所得的重氮衍生物（式７），從而得到４－脫甲氧基道諾霉素酮（式Ⅰ）。＊＊＊。...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：西爾維亞德伯納迪尼斯，沃特卡布里，迪薩諾馬迪南格，弗蘭科弗蘭卡倫西，
申請(專利權)人：法瑪西雅厄普約翰公司，
類型：發明
國別省市：IT[意大利]