炔諾酮持續(xù)釋放制劑及其有關(guān)方法技術(shù)

公開和描述了炔諾酮的持續(xù)遞送制劑。一方面，該制劑可以是一種透皮制劑，包括炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，該制劑可以進(jìn)一步包括一種滲透增強(qiáng)劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炔諾酮和乙酸炔諾酮的共同給藥可提供大量?jī)?yōu)點(diǎn)，例如基本上在給藥開始后２４小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰炔諾酮血清水平。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及炔諾酮的持續(xù)釋放透皮制劑及其有關(guān)方法。因此，本專利技術(shù)涵蓋藥物科學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他健康科學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
女性激素、例如雌激素和孕激素已經(jīng)顯示具有大量醫(yī)學(xué)用途，例如激素替代療法(HRT)和女性的避孕。含有雌激素或孕激素的口服與透皮劑型是熟知的，二者經(jīng)常都是在單一的制劑中一起給藥的。由于HRT和避孕的嚴(yán)格性和終身性，透皮制劑是即時(shí)釋放口服劑型的替代選擇。不過，因?yàn)槠つw是大多數(shù)藥物的強(qiáng)大屏障，透皮制劑通常需要更多的時(shí)間來獲得顯著的起效和提供所需的治療效果。一種已經(jīng)受到很多關(guān)注的特定孕激素是炔諾酮(NE)及其前體藥物乙酸炔諾酮(NEA)。這兩種化合物都已經(jīng)作為大量特定制劑的一部分被透皮給藥。這類制劑的實(shí)例參見美國(guó)專利No.5,211,952、5,252,334、5,422,119、5,770,219、5,783,208、5,980,932、6,149,935和6,465,004，它們各自結(jié)合在此作為參考。Chiang等(總稱為“Chiang”)的美國(guó)專利No.5,770,219和6,149,935公開了“基于雌二醇、炔諾酮、乙酸炔諾酮和左諾孕醇的整體基質(zhì)系統(tǒng)***”。進(jìn)而，為了減少或消除對(duì)傳統(tǒng)滲透增強(qiáng)劑的需要，Chiang提供了“由壓力敏感性乙烯乙酸酯-丙烯酸酯共聚物制成的基質(zhì)層(含有所分散的藥物)”。在每一參考文獻(xiàn)的實(shí)施例中單獨(dú)評(píng)價(jià)了分別含有乙酸炔諾酮和炔諾酮的透皮藥具以及所述基質(zhì)系統(tǒng)所實(shí)現(xiàn)的流速。Chiang技術(shù)的缺點(diǎn)是Chiang沒能迅速達(dá)到最大藥物血清濃度。象很多其他透皮系統(tǒng)一樣，也正如圖3所述，僅在給藥第二天后才達(dá)到NEA的最大皮膚流量。其結(jié)果是，在給藥第一天期間所接受的每日劑量可能不足以達(dá)到所需效果。例如由于由避孕制度造成的嚴(yán)格服藥要求，在透皮貼劑給藥第一天期間達(dá)到所需炔諾酮血液水平的失敗可能相當(dāng)于跳過一天的口服制度給藥，并且可能增加妊娠的危險(xiǎn)。因此，不斷進(jìn)行的研究和開發(fā)努力繼續(xù)尋找更加迅速達(dá)到炔諾酮血清水平的炔諾酮透皮制劑。專利技術(shù)概述因此，本專利技術(shù)提供對(duì)受治療者給以女性激素的透皮組合物和方法。一方面，這樣一種透皮組合物可以包括藥學(xué)上可接受的透皮載體和在該載體中的治療有效量的炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，該透皮組合物可以進(jìn)一步包括治療有效量的雌激素類固醇。在本專利技術(shù)的透皮組合物可以包括不同濃度和相互比例的炔諾酮和乙酸炔諾酮成分。不過在一方面，炔諾酮與乙酸炔諾酮的重量比可以是約1∶1至約1∶25。另一方面，該比例可以是約1∶2至約1∶8。雌激素類固醇也可以是類型和含量各異的。一方面，該雌激素類固醇可以是一種雌二醇。另一方面，該雌二醇可以是乙炔雌二醇。進(jìn)一方面，雌激素類固醇的含量可以足以提供等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約25至45μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。除了炔諾酮、乙酸炔諾酮和可選的雌激素類固醇活性成分以外，本專利技術(shù)的透皮組合物可以可選地包括一種或多種滲透增強(qiáng)劑。一方面，該滲透增強(qiáng)劑可以選自由月桂基型增強(qiáng)劑、多元醇型增強(qiáng)劑和它們的混合物組成的組。另一方面，該增強(qiáng)劑可以是一種月桂基型增強(qiáng)劑，選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它們的混合物組成的組。另外一方面，該增強(qiáng)劑可以是月桂醇與1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。進(jìn)一方面，該增強(qiáng)劑可以是一種多元醇型增強(qiáng)劑。另外一方面，該多元醇型增強(qiáng)劑可以是雙丙甘油(dipropylene glycerol)。盡管滲透增強(qiáng)劑的用量可以因大量條件而異，例如所選擇的增強(qiáng)劑的類型、載體的材料等，不過在一方面，增強(qiáng)劑的量可以是透皮組合物的約0.01％w/w至約50％w/w。另一方面，增強(qiáng)劑的量可以是透皮組合物的約3％w/w至約8％w/w。大量藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，都可以用于本專利技術(shù)。不過在一方面，載體可以是一種聚合粘合基質(zhì)。另一方面，該聚合粘合劑可以是一種丙烯酸類壓力敏感性粘合劑。本專利技術(shù)的透皮組合物可以被構(gòu)造成提供大量特定結(jié)果，這些結(jié)果呈現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)組合物的優(yōu)點(diǎn)。例如在一方面，本文所述透皮組合物可以在給藥開始后約24小時(shí)內(nèi)為接受組合物給藥的受治療者提供最大炔諾酮血清濃度。另一方面，組合物可以為受治療者提供比含有單獨(dú)炔諾酮或乙酸炔諾酮的相等劑量透皮組合物顯著更高的炔諾酮血清濃度。這類協(xié)同結(jié)果是意外的和極為有利的。本專利技術(shù)另外涵蓋各種制備和使用本文所述透皮組合物的方法。一方面，本專利技術(shù)包括在透皮給藥開始后約24小時(shí)內(nèi)為受治療者透皮提供最大炔諾酮血清濃度的方法，該方法對(duì)受治療者的皮膚共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，提供超過由單獨(dú)炔諾酮或單獨(dú)乙酸炔諾酮向受治療者透皮遞送所實(shí)現(xiàn)的炔諾酮血清濃度的方法，該方法對(duì)受治療者的皮膚給以組合量的炔諾酮和乙酸炔諾酮，與單獨(dú)炔諾酮或乙酸炔諾酮的量相等。另外，本專利技術(shù)提供增強(qiáng)炔諾酮和乙酸炔諾酮滲透受治療者皮膚的方法，該方法對(duì)皮膚共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮與一種滲透增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮、雙丙甘油和它們的混合物組成的組。因而已經(jīng)在廣義上概述了本專利技術(shù)的重要特征，以便可以更好地理解下列其詳細(xì)說明，并且可以更好地領(lǐng)會(huì)本專利技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。本專利技術(shù)的其他特征將因下列專利技術(shù)詳細(xì)說明以及權(quán)利要求而變得更加清楚，或者可以通過實(shí)施專利技術(shù)而獲知。詳細(xì)說明A.定義在描述和要求保護(hù)本專利技術(shù)時(shí)，將按照下述定義使用下列術(shù)語(yǔ)。單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，上下文另有明示的除外。因而例如，對(duì)“一種粘合劑”的稱謂包括對(duì)一種或多種這類粘合劑的稱謂，對(duì)“一種賦形劑”的稱謂包括對(duì)一種或多種這類賦形劑的稱謂。本文所用的“雌激素”和“雌性激素”可以互換使用，表示任意這樣的物質(zhì)，天然的或合成的，主要通過與雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)或藥理學(xué)作用。實(shí)例包括但不限于17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。這些雌激素可以被衍生或修飾，例如生成綴合馬雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的實(shí)例包括但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。雌激素也可以以鹽(例如雌激素硫酸鈉)、異構(gòu)體或前體藥物的形式存在。本文所用的“炔諾酮”或“NE”表示具有下列一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物 炔諾酮是本領(lǐng)域熟知的，在Merck Index(1996年第12版)第1149頁(yè)被列為第6790專題，結(jié)合在此作為參考。本文所用的“乙酸炔諾酮”或“NEA”表示具有下列一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物 乙酸炔諾酮是本領(lǐng)域熟知的炔諾酮的酯型前體藥物，描述在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(1995年第19版)第1096頁(yè)上，結(jié)合在此作為參考。本文所用的“受治療者”表示可以從本專利技術(shù)的藥物組合物或方法的給藥獲益的哺乳動(dòng)物。受治療者的實(shí)例包括人類，尤其是女性，也可以包括其他動(dòng)物，例如馬、豬、牛、狗、貓、兔和水生哺乳動(dòng)物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“制劑”和“組合物”是可互換使用的。術(shù)語(yǔ)“藥物”、“藥”、“活性成分”和“生物活性成分”也是可互換使用的，表示藥理活性物質(zhì)或組合物。本領(lǐng)域的這些術(shù)語(yǔ)是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“給藥”和“給以”表示對(duì)受治療者呈遞藥物的方式。給藥可以借本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
用于對(duì)受治療者給藥的透皮組合物，包含：藥學(xué)上可接受的透皮載體；和在該載體中治療有效量的炔諾酮和乙酸炔諾酮。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A盧伊茲，A阿尼格博古，D全，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：沃特森藥物公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]