科羅索酸和山楂酸的制備方法技術(shù)

具有降血糖、減肥、抗腫瘤和抗炎作用的科羅索酸（Ｃｏｒｏｓｏｌｉｃ　?。幔悖椋洌┮约熬哂锌鼓[瘤、抗病毒和抗心血管疾病作用的山楂酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ　?。幔悖椋洌┑目晒I(yè)化應(yīng)用的制備方法，包括將３－羰基熊果酸酯和３－羰基齊墩果酸酯經(jīng)酸催化的烯醇化酯化反應(yīng)、硼氫化氧化反應(yīng)、催化氫解反應(yīng)或鹵解反應(yīng)分別制得科羅索酸和山楂酸。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于植物中含量低的科羅索酸(corosolic acid)和山楂酸(maslinic acid)的可工業(yè)化應(yīng)用的合成方法。
技術(shù)介紹
大花紫薇(Lagerstroernia Speciosa L.)俗稱巴拿巴(Banaba)，盛產(chǎn)于菲律賓群島，并分布于中國南方及巴西和澳大利亞等地。在菲律賓，人們傳統(tǒng)上用巴拿巴的葉泡茶以對(duì)抗糖尿病和肥胖癥(Garcia等，J.Philippine Medical Association，1940，20，395)。Kakuda等報(bào)道了巴拿巴葉的提取物對(duì)遺傳性糖尿病小鼠具有降血糖作用(Kakuda等，Biosci.Biotech.Biochem.1996，60，204)。美國專利US 6485760和US 6716459報(bào)道了巴拿巴葉的提取物用以調(diào)控血糖的方法和配方。美國專利申請(qǐng)US 20040072906報(bào)道了Glucosol用以減肥和調(diào)控血糖的新劑型。在1999年進(jìn)行的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了Glucosol對(duì)于2型糖尿病患者血糖調(diào)控的功效，結(jié)果顯示Glucosol可降低2型糖尿病患者的血糖值達(dá)30％(Judy等，J.Ethnopharmacology，2003，87，115)。在對(duì)大鼠進(jìn)行的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，巴拿巴葉的提取物是安全無毒的。研究表明，巴拿巴葉提取物降血糖的主要有效成分為科羅索酸(1)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，科羅索酸通過興奮葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用，從而實(shí)現(xiàn)其降血糖功效(Murakami等，Chem.Pharm.Bull.1993，41，2129；Miura等，Bio.Pharm.Bull.2004，27，1103)?？屏_索酸對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的興奮作用類似于胰島素，因此，科羅索酸也被稱為植物胰島素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，科羅索酸對(duì)正常大鼠和遺傳性糖尿病小鼠均有顯著的降血糖作用(De Tommasi等，Planta Medica，1991，57，414；Miura等，Bio.Pharm.Bull.2004，27，1103)。除了用巴拿巴葉制備含科羅索酸的提取物外，美國專利申請(qǐng)US20030165581報(bào)道了用夏枯草制備含科羅索酸的提取物用以治療糖尿病。 1科羅索酸 2山楂酸除了降血糖和減肥作用外，科羅索酸還具有其它多種生物活性，如對(duì)TPA(12-O-四癸?；鸩ù?13-醋酸酯)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有顯著的抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)于市售抗炎藥吲哚美辛；它還具有DNA聚合酶抑制活性，以及對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長具有抑制作用，并呈劑量依賴性地抑制蛋白激酶C?？屏_索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科羅索酸含量較高的巴拿巴葉，在其熱水提取的濃縮提取物中，科羅索酸的含量僅為0.01％左右；在巴拿巴葉的醇濃縮提取物中，科羅索酸的含量也僅為1％左右。目前市售的保健品Glucosol所含科羅索酸的量的即為1％。總之，科羅索酸在植物中的低含量在一定程度上限制了其在醫(yī)療保健方面的廣泛應(yīng)用，尤其是在降血糖、減肥和降血脂等領(lǐng)域。目前，尚未見任何關(guān)于科羅索酸的合成制備方法的報(bào)道。鑒于科羅索酸與熊果酸的結(jié)構(gòu)差異僅在于科羅索酸比熊果酸多一個(gè)羥基官能團(tuán)(2α-羥基)，因此，熊果酸是半合成制備科羅索酸的一個(gè)理想的起始原料。然而，由于熊果酸及其它相近五環(huán)三萜類化合物(如齊墩果酸等)在結(jié)構(gòu)方面的共同特點(diǎn)，即23，24-二甲基所造成的非常大的空間位阻，使得對(duì)2位無取代基的五環(huán)三萜類化合物的2位所進(jìn)行的官能化反應(yīng)變得異常困難。此外，28位羧酸非常大的空間位阻環(huán)境也給28位羧酸的保護(hù)和脫保護(hù)造成一定困難，例如，對(duì)于28位羧酸的甲酯或乙酯，由于空間位阻的原因，通常不能采用常規(guī)的酸或堿催化的水解反應(yīng)有效地去保護(hù)而制得相應(yīng)的羧酸(Konoike等，Tetrahedron，1999，14901-14914)。山楂酸(2)是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜酸，具有抗腫瘤、抗艾滋病病毒、抗炎、抗菌、抗寄生蟲、減肥和保健美容等多種生物活性。Taniguchi等報(bào)道山楂酸對(duì)人口腔鱗狀癌細(xì)胞(HSC-2)和人唾液腺癌細(xì)胞(HSG)具有抑制生長的功能，其活性強(qiáng)于熊果酸和齊墩果酸(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315)。Kim等報(bào)道山楂酸對(duì)肺癌細(xì)胞A549、卵巢癌細(xì)胞SK-OV-3和黑色素瘤細(xì)胞SK-MEL-2有抑制增殖作用(kim等，Planta Medica，2000，66，485)。美國維吉尼亞大學(xué)Hecht的研究組報(bào)道了山楂酸的衍生物對(duì)DNA聚合酶β具有顯著抑制活性(Ma等，J.Nat.Prod.1999，62，1660)。新加坡國立大學(xué)的Sim等報(bào)道了山楂酸具有抑制艾滋病病毒蛋白酶活性，在濃度17.9μg/ml下，其對(duì)艾滋病病毒蛋白酶的抑制率達(dá)100％，強(qiáng)于熊果酸的85％(Sim等，J.Nat.Prod.1996，59，643)。西班牙的Carcia-Granados等報(bào)道了山楂酸在抗艾滋病病毒和抗寄生蟲方面的應(yīng)用(Carcia-Granados等，西班牙專利ES2140329；Carcia-Granados等，西班牙專利ES2131467)。目前，山楂酸的供應(yīng)主要來自于植物提取。國際專利申請(qǐng)WO0212159和WO0212159對(duì)山楂酸的植物提取制備工藝進(jìn)行了報(bào)道，它們所采用的方法均是從油橄欖中提取山楂酸。由于橄欖的來源有限，提取工藝復(fù)雜且生產(chǎn)成本高，因此山楂酸的植物提取制備受到一定限制，也因而限制了山楂酸在醫(yī)藥保健等方面的應(yīng)用。Caglioti等曾報(bào)道了山楂酸甲酯的半合成制備，但由于采用常規(guī)的酸或堿水解方法不能有效地將山楂酸甲酯轉(zhuǎn)化為山楂酸，因此，Caglioti等并沒有實(shí)現(xiàn)山楂酸的有效制備(Caglioti等，TETRAHEDRON，1962，1061)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是研究科羅索酸和山楂酸的合成方法，該方法應(yīng)該相對(duì)經(jīng)濟(jì)、起始原料廉價(jià)易得、可工業(yè)化實(shí)施。該方法尤其要克服由于五環(huán)三萜類化合物23，24-二甲基形成的非常大的空間位阻，從而難以對(duì)五環(huán)三萜類化合物2位上進(jìn)行官能化反應(yīng)的困難，同時(shí)研究對(duì)28位羧酸能夠進(jìn)行有效地保護(hù)和脫保護(hù)經(jīng)濟(jì)、易得的試劑，其反應(yīng)條件應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間要縮短，且收率須提高。為解決上述問題，本專利技術(shù)提供下述技術(shù)解決方案。一種制備科羅索酸和山楂酸的方法，該方法包括1)如式I和式II所示，將3-羰基熊果酸酯和3-羰基齊墩果酸酯分別經(jīng)酸催化的烯醇化酯化反應(yīng)制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和2-烯-3-乙酰氧基齊墩果酸酯；所采用的烯醇化酯化試劑選自醋酸乙烯酯和/或醋酸異丙烯酯；所用的酸性催化劑選自濃硫酸、濃鹽酸、磷酸、高氯酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸或者這些酸性催化劑的混合物； 2)如式III和式IV所示，將2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯或2-烯-3-乙酰氧基齊墩果酸酯經(jīng)硼氫化氧化反應(yīng)分別制得科羅索酸酯和山楂酸酯；所用的硼氫化試劑選自硼烷/四氫呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氫化鈉(鉀)/三氟化硼乙醚、硼氫化鈉(鉀)/硫酸二甲酯、硼烷/1，4-硫烷、硼烷/三烷基胺或硼烷/二烷基苯胺；所用的硼氫化試劑的量為2~6個(gè)摩爾當(dāng)量；所用氧化劑為堿性過氧化氫水溶液； 式III和式IV中的R選自含1～6個(gè)碳的直鏈或支本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備科羅索酸和山楂酸的方法，該方法包括：１）如式Ⅰ和式Ⅱ所示，將３－羰基熊果酸酯和３－羰基齊墩果酸酯分別經(jīng)酸催化的烯醇化酯化反應(yīng)制得２－烯－３－乙酰氧基熊果酸酯和２－烯－３－乙酰氧基齊墩果酸酯；所采用的烯醇化酯化試劑選自醋酸乙烯酯和／或醋酸異丙烯酯；所用的酸性催化劑選自濃硫酸、濃鹽酸、磷酸、高氯酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸或者這些酸性催化劑的混合物；＊＊＊２）如式Ⅲ和式Ⅳ所示，將２－烯－３－乙酰氧基熊果酸酯或２－烯－３－乙酰氧基齊墩果酸酯經(jīng)硼氫化氧化反應(yīng)分別制得科羅索酸酯和山楂酸酯；所用的硼氫化試劑選自硼烷／四氫呋喃、硼烷／二甲硫醚、硼氫化鈉（鉀）／三氟化硼乙醚、硼氫化鈉（鉀）／硫酸二甲酯、硼烷／１，４－硫烷、硼烷／三烷基胺或硼烷／二烷基苯胺；＊＊＊式Ⅲ和式Ⅳ中的Ｒ選自：含１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、芐基、１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基取代的芐基、１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基取代的芐基、二苯甲基、三苯甲基；３）如式Ⅴ和式Ⅵ所示，科羅索酸酯和山楂酸酯經(jīng)催化氫解反應(yīng)或采用碘化鋰進(jìn)行鹵解反應(yīng)分別制得科羅索酸和山楂酸；＊＊＊式Ⅰ、式Ⅲ、式Ⅴ中的Ｒ相同；式Ⅱ、式Ⅳ、式Ⅵ中Ｒ相同；式Ⅰ－Ⅵ中的Ｒ均選自：含１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、芐基、１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基取代的芐基、１～６個(gè)碳的直鏈或支鏈烷氧基取代的芐基、二苯甲基、三苯甲基。...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孫宏斌，溫小安，倪沛洲，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：84[]