一種藥物的生產方法技術

本發明專利技術公開了一種生產非那雄胺的新工藝，該工藝以４－孕甾烯－３，２０－二酮（黃體酮）為原料，經過羧酸化反應，酰胺化反應，氧化開環反應，插胺合環反應，催化氫化反應，和脫氫反應，產物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，棄去水相，以無水硫酸鈉干燥，濃縮和重結晶，在經柱層析，濃縮、析晶和抽濾，得到白色晶體，即為標的物非那雄胺。該工藝具有成本低，收率和純度高等優點。（*該技術在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及，具體講是藥物非那雄胺的生產方法，屬于藥物領域。非那雄胺，化學名稱為N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，分子式C23H36N2O2，分子量372.55，結構式如下 是一種5α-還原酶抑制劑。用于治療良性前列腺增生(BPH)，癥狀嚴重或輕微的良性前列腺增生患者均適用，對嚴重癥狀分的改善接近手術效果。能夠降低DHT水平，縮小前列腺體積，增加尿速，同時又不與雄激素結合，不降低血清中睪酮水平，因而副作用較小。已知的非那雄胺的生產工藝包括以孕烯醇酮為起始原料，經過十步反應而得到。其主要的合成路線如下 但是上述已知工藝的存在一定缺陷，主要表現在1、工藝路線太長，使得生產操作繁雜，并且不利于工藝總收率的提高；2、該工藝路線中化合物(6)的粗品為油狀物，難以結晶，使下一步反應難以投料若精制以后投料，則損失很大，收率較低；3、該工藝路線中化合物(8)的合成是通過PtO2催化氫化而得到，因為催化劑顆粒較小，導致化合物(8)的分離純化變得困難；4、該工藝路線中，最終產物的后處理方法只是一般的重結晶，并不能保證非那雄胺的純度達到要求。為了克服上述缺陷，專利技術人經過大量實驗研究，專利技術了一種新的生產工藝，用于生產非那雄胺。因此，本專利技術目的是提供一種生產非那雄胺的新工藝。如附圖所示，本專利技術生產非那雄胺的技術方案是以4-孕甾烯-3,20-二酮(黃體酮)為原料，在溴、氫氧化鈉、二氧六環和濃鹽酸存在下，進行羧酸化反應，經濃縮、析晶和抽濾，得淡黃色晶體；該晶體在草酰氯、叔丁胺、無水甲苯存在下，進行酰胺化反應，以鹽酸水溶液萃取，棄去水相，濃縮、析晶和抽濾，得淡黃色晶體；該晶體在叔丁胺和高碘酸鈉存在下，進行氧化開環反應，經濃縮、析晶和抽濾，得白色晶體；該晶體在乙二醇和氨氣存在下，進行插胺合環反應，經濃縮、析晶和抽濾，得白色晶體；該晶體在二氧化鉑、醋酸和高氯酸存在下，進行催化氫化反應，過濾，濾液濃縮至干，重結晶，析晶和抽濾，得白色晶體；該晶體在苯亞硒酸酐和氯苯存在下，進行脫氫反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，棄去水相，以無水硫酸鈉干燥，濃縮和重結晶，在經柱層析，濃縮、析晶和抽濾，得到白色晶體，即為標的物非那雄胺。以化學結構式描述本專利技術的生產新工藝合成路線如下 結合上述合成路線對合成的實驗操作步驟作如下描述1)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)的制備①氫氧化鈉35.0g(0.876mol)溶于300ml水中，冷卻至-15℃，緩慢滴加溴36.0g(11.52ml,0.225mol)，滴畢，將二氧六環200ml緩慢加入。滴加過程中，保持反應體系溫度不超過-15℃。②將黃體酮21.0g(0.066mol)溶于780ml二氧六環和240ml水中，冰水浴冷卻使其內溫低于25℃。③將步驟①的反應混合物緩慢滴入步驟②的反應混合物中，保持溫度低于25℃，反應5小時。加入10％亞硫酸鈉水溶液90ml，加熱回流15分鐘，放至室溫后，用22ml濃鹽酸酸化反應液到PH≈6。減壓蒸去溶劑，適量體積的殘留液放置過夜，抽濾即得Ⅱ，淡黃色粉末狀結晶15.9g,mp.223-228℃，摩爾收率為75.24％。2)N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)的制備將3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)10.0g(0.0316mol)溶入100ml無水甲苯中，冷卻至10℃，緩慢滴入草酰氯4.0ml(0.0461mol)，滴畢，室溫下反應1小時。緩慢滴加叔丁胺無水甲苯溶液(叔丁胺/無水甲苯=18.4ml/18.4ml)0.173mol，控制內溫低于20℃。滴畢，撤去冰水浴室溫下攪拌反應1小時。用6N鹽酸140ml萃取反應液，水層繼續用50ml甲苯分次萃取至有機層無色。合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮至適量體積，低溫放置過夜，抽濾，烘干，得淡黃色結晶8.85g,mp214-218℃，摩爾收率為75.4％。3)N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-開裂-雄甾-3-羧酸(Ⅳ)的制備①將N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)6.0g(0.0162mol)加入到90ml叔丁醇中，攪拌下加入無水碳酸鈉水溶液(無水硫酸鈉/水=6.0g(0.0566mol)/18ml，升溫至反應瓶內溫85℃。②將NaIO424.0g(0.104mol)溶于100ml水中，并預熱至80℃。③將②的混合溶液緩慢滴加至①的反應物中，滴畢，保溫反應30分鐘。將反應混合液冷卻至20℃后抽濾，濾餅用少量叔丁醇洗滌。濾液和洗滌液減壓濃縮至適量體積，冰水浴冷卻下，用6N鹽酸調至PH≈2，靜置，析晶，抽濾，干燥，得白色粉末結晶6.04g,mp:112-115℃，摩爾收率為95.5％。4)N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅴ)的制備乙二醇25.6ml，冰水浴冷卻至0-5℃，通入氨氣1.73g，加入化合物Ⅳ5.11g，緩慢升溫至80℃，保溫攪拌反應30分鐘。冷卻至室溫，加入水51ml攪拌均勻，抽濾，濾餅水洗至中性，干燥，乙酸乙酯重結晶得白色粉末狀晶體4.12g,mp290-293℃，摩爾收率為84.7％。5)N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-酰胺(Ⅵ)的制備將冰醋酸25ml，二氧化鉑0.482g(2.12mmol)，加入到化合物Ⅴ4.82g(0.0129mol)中，抽去空氣，通入氫氣，升溫至80℃進行常壓催化氫化反應8小時。濾去催化劑，減壓蒸去冰醋酸，固體用水洗滌，抽濾干燥，乙酸乙酯重結晶得白色粉末固體2.69g,mp270-273℃，摩爾收率為55.6％。6)N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺(Finasteride)(Ⅶ)的合成將化合物Ⅵ2.08g(5.55mmol)、苯亞硒酸酐2.70g(7.50mmol)加入到60ml氯苯中，升溫至190℃后保溫反應10小時。冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液依次洗滌反應混合物，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮至約5ml，柱層析分離得粗品，乙酸乙酯重結晶得白色晶體0.943g,mp254-256℃，摩爾收率為47.40％。總收率以起始原料黃體酮計，總收率為12.1％。本專利申請工藝的優點主要有1、申請本專利的工藝路線總共只有六步，比已知路線要短的多，使得生產操作更為簡單，并且在工業生產中有利于減少設備和其他資源的投入，降低成本；2、本工藝路線中，先進行酰胺化反應，再進行氧化開環反應，避免了已知工藝中化合物(6)的生成，使得開環物的后處理簡便，并且方便于下一步的投料；3、本工藝路線中，催化氫化使用的催化劑為Pd/C，它克服了已知工藝中使用PtO2催化劑帶來的氫化物難以純化的不足，催化氫化的收率也不低于用PtO2作為催化劑的氫化反應的收率，并且反應時間比已知工藝更短；4、本工藝路線中，第六步即最后一步反應完畢以后，非那雄胺由柱層析分離方法得到，因此非那雄胺的純度可以得到保證。實驗過程當中的三廢處理方法為1)有機廢料甲苯、吡啶、石油醚、丙酮、乙二醇、二氧六環、叔丁醇、乙醇、甲醇、醋酸、乙酸乙酯、氯苯、二甲基甲酰胺、氯仿處理方法采用蒸餾、分餾等方法回收有機溶劑。2)無機廢料NaOH、NaCl、KOH、Na2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物非那雄胺的生產方法，其特征在于該方法是以４－孕甾烯－３，２０－二酮為原料，經過羧酸化反應，酰胺化反應，氧化開環反應，插胺合環反應，催化氫化反應，和脫氫反應，產物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，棄去水相，干燥，濃縮和重結晶，再經柱層析，濃縮、析晶和抽濾，得到白色晶體物非那雄胺。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：向華，曾禹，肖華英，梁惠芬，
申請(專利權)人：湖南正清制藥集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：43[中國|湖南]