一種含氟甾體5α-還原酶抑制劑、合成方法及其用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)是一種新型的含氟甾體－５α－還原酶抑制劑及其合成方法。該含氟甾體－５α－還原酶抑制劑是４－三氟甲基－１７－（Ｍ－叔丁基氨基甲酰）雄甾－４－烯－３－酮。其具有高的抑制甾體－５α－還原酶的生物活性，故有可能進(jìn)一步發(fā)展成為治療前列腺肥大和前列腺腫瘤疾病的藥物。它可從商業(yè)易得的甾體化合物（雄酮、孕酮及其衍生物）經(jīng)鹵代、三氟甲基化等關(guān)鍵反應(yīng)制備。本發(fā)明專利技術(shù)提供了三種不同的合成４－三氟甲基－１７－（Ｎ－叔丁基氨基甲酰）雄甾－４－烯－３－酮的合成途徑。（*該技術(shù)在2016年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種含氟的甾體5α-還原酶抑制劑、即4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮、合成及其用途。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類的壽命不斷延長(zhǎng)，社會(huì)逐步趨向老齡化。一些老年性疾病，如前列腺肥大等，越來(lái)越受到科學(xué)人員的關(guān)心和重視。對(duì)于男性老年人而言，良性前列腺增生癥(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是最常見的多發(fā)疾病。據(jù)報(bào)道，50歲以上年齡的男人即可不同程度出現(xiàn)前列腺肥大；在70-79歲年齡的男人中，發(fā)病率為70％；80歲以上年齡的男人的發(fā)病率高達(dá)90％(任國(guó)銓，國(guó)外醫(yī)學(xué)老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，1991，12(5)，222)。因此，設(shè)計(jì)、合成并進(jìn)行生物活性篩選以尋找理想的治療前列腺增生癥的藥物具有很大的必要性和重要意義。至今為止，治療良性前列腺增生癥的藥物主要包括促性激素釋放因子LH-RH，雄激素拮抗劑和甾體5α-還原酶抑制劑。前兩種藥物在治療時(shí)，伴有雄激素缺乏癥狀的副作用。進(jìn)一步研究表明良性前列腺增生主要與體內(nèi)二氫睪酮有關(guān)。甾體5α-還原酶抑制劑能通過(guò)抑制甾體5α-還原酶而抑制體內(nèi)睪酮到二氫睪酮的生物轉(zhuǎn)化，而有不影響正常循環(huán)中的睪酮以及其 生理作用。因此，甾體5α-還原酶抑制劑就成為優(yōu)良的治療前列腺增生癥的藥物(胡海峰等，國(guó)外醫(yī)學(xué)抗生素分冊(cè)，1995，16(6)，462)。考察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的5α-還原酶抑制劑，不難發(fā)現(xiàn)它們均為甾體A/B環(huán)經(jīng)過(guò)修飾的衍生物，如MK 906(Proscar 1)(Scripp，1993，18，15)、SK&F 105657(Epristeride 2)(M.A.Levy et al，Bioorg.Chem.，1991，19，245)以及4-腈基甾體3(M.Haase-Held et al，JChem.Soc Perkin I，1992，2999)。如附圖說(shuō)明圖1所示。近年來(lái)大量研究表明在生物活性的分子中引入氟原子或三氟甲基可顯著提高或改變?cè)心阁w分子的生物活性。在總結(jié)現(xiàn)有5α-還原酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)了三氟甲基取代的圖1中的甾體化合物4。并預(yù)計(jì)它及其它的類似物能夠具有一定的抑制甾體5α-還原酶的活性。本專利技術(shù)的目的就是提供一種高活性的含氟甾體5α-還原酶抑制劑4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮，并提供簡(jiǎn)便有效的合成方法和用途。本專利技術(shù)所提供的含氟甾體5α-還原酶抑制劑的分子式如下 即4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮。本專利技術(shù)還提供了一種簡(jiǎn)便有效地合成上述4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的方法，就是以分子式為 其中R1＝CH3COO、OH、O，R2＝COCH3、COOH、O、CONHC(CH3)3， 的甾體烯醇酮經(jīng)氧化、溴代或碘代、脫溴或碘和三氟甲基化、羧化、降解、胺化中的一步或多步反應(yīng)的組合的方法制得。其中以孕烯醇酮類化合物為原料合成4-三氟甲基-17-(N-叔丁基 a.NaOBr；b，H+，CH3OH；c.Oppenauer氧化；d.10％NaOH/EtOH，H+；e.SOCl2，t-Butylamine；f.Br2；g.Collidine；g.三氟甲基化試劑，40-80℃。氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的反應(yīng)步驟，是經(jīng)Oppennauer氧化、降解胺化、溴代或碘代、脫溴或碘和三氟甲基化的多步反應(yīng)制得。反應(yīng)式如上圖所示。在以孕甾烯酮類化合物為原料合成4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的反應(yīng)步驟，，是經(jīng)溴代或碘代、脫溴或碘和三氟甲基化、降解、胺化的多步反應(yīng)制得反應(yīng)式如圖所示 a.溴代或碘代。b.脫溴化氫或碘化氫。c.三氟甲基化(溶劑、Cu粉或、CuI、三氟甲基化試劑、40-80℃)。d.I2，Py.CH3ONa/CH3OH.e.(COCl)2，叔丁胺。在以去氫表雄酮、雄甾烯酮類化合物為原料合成4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的反應(yīng)步驟，，是經(jīng)Oppenauer氧化、溴代或碘代、脫溴或碘和三氟甲基化、羧化、胺化的多步反應(yīng)制得，反應(yīng)式如圖所示 a.Oppenauer氧化。b.溴代或碘代。c.脫溴化氫或碘化氫。d.三氟甲基化(溶劑、Cu粉或CuI、三氟甲基化試劑、40-80℃)。e.羧化。f.胺化。本專利技術(shù)合成方法中氧化、溴代或碘代、脫溴或碘、羧化、降解、胺化都是公知技術(shù)，其關(guān)鍵是三氟甲基化反應(yīng)，即甾體烯醇酮經(jīng)一步或多步組合反應(yīng)制得溴代或碘代產(chǎn)物后，在溶劑和催化劑存在下，溴代或碘代產(chǎn)物與三氟甲基化試劑反應(yīng)，其中溶劑為乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。推薦溶劑是六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。催化劑為CuI或Cu粉，溴代或碘代產(chǎn)物、催化劑和三氟甲基化試劑的克分子比為1∶0.1-5∶1-5，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，反應(yīng)溫度為30-120℃。推薦溫度為40-80℃。反應(yīng)得率為70-92％、其中三氟甲基化的試劑是X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K m＝0或1，k＝1或2。如FO2SCF2CO2CH3、FO2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。本專利技術(shù)的新型甾體藥物5α-還原酶抑制劑可進(jìn)一步發(fā)展成為治療前列腺增生癥疾病的藥物。4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮經(jīng)初步生物活性測(cè)定表明它們具有抑制甾體5α-還原酶的活性。其生物活性數(shù)據(jù)見表1所示。表1 化合物4以及有關(guān)化合物抑制甾體5α-還原酶(Ki值)樣品*同位素法 酶動(dòng)力學(xué)法-T→-DHT NADPHProscar88.2nM 54.7nMCompounds 120.9nM 20.2nMCompounds 295.2nM 28.8nMCompounds 3 ＞1000nM ＞1000nM*Proscar，已作為藥物的甾體5α-還原酶抑制劑；Compounds 1，4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮；Compounds 2，雄甾-4-三氟甲基-4-烯-3，17-二酮；Compounds，孕甾-4-三氟甲基-4-烯-3，20-二酮。綜上所述，本專利技術(shù)新型的含氟甾體藥物5α-還原酶抑制劑與已有的甾體藥物5α-還原酶抑制劑相比具有顯著特點(diǎn)1、高生理活性，從表1中可以看出其Ki值分別為20.9nM和20.2nM，而已知藥物Proscar是88.2nM和54.7nM。2、反應(yīng)條件溫和，高得率。不必經(jīng)過(guò)光反應(yīng)以及羰基化反應(yīng)，克服反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)和由于反應(yīng)位阻大而引起的得率低的缺點(diǎn)。下述實(shí)施例將有助于理解本專利技術(shù)，但不限于本專利技術(shù)的內(nèi)容實(shí)施例11、溶解孕烯醇酮醋酸酯(9克，25mmol.)在180毫升二氧六環(huán)(含50毫升水)中，冷卻至10℃以下，滴加NaOBr溶液(溶解1本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種新型的甾體５α－還原酶抑制劑，其特征在于是含氟的甾體化合物４－三氟甲基－１７－（Ｎ－叔丁基氨基甲酰）雄甾－４－烯－３－酮，分子式如下： ＊＊＊。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：田偉生，費(fèi)向曙，陳慶云，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：31[中國(guó)|上海]