新的17,20-環氧孕甾烷衍生物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 本發明專利技術公開了新的式（Ⅰ）１７，２０－環氧孕甾烷衍生物，它們的制備，它們在制備可的松衍生物中的應用及其中間體，其中Ｒ、環Ａ和Ｂ的定義如說明書中所述。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,20－環氧孕甾烷衍生物的制作方法本申請是申請號為94100614.X、申請日為1994年1月13日、專利技術名稱為“，20-環氧孕甾烷衍生物及其制法和用于制備可的松衍生物及其中間體”的專利技術專利申請的分案申請。本專利技術的目的涉及，20-環氧孕甾烷衍生物，它們的制備，它們在制備可的松衍生物中的應用及其中間體。USP 2,813,860描述了活性的17，20-環氧-20-氰基-3，20-二醇甾族化合物的合成，所用方法是一種與本申請方法不同的方法，不同之處在于上述對比文獻的方法以17α-鹵代-20-酮基甾族化合物為起始原料。其中沒有提供環氧官能團的構型。因而，本專利技術的一個目的是涉及式(I)化合物 其中R表示氧代基或β-羥基而環A和B表示下列殘基 或 其中K表示氧代基或下式氧代基的保護基 或 n為2或3而R1表示醚或酯殘基，K＇表示氧代基或肟、腙或縮氨基脲類保護基而波狀線表示異構體混合物。當R1表示醚殘基時，其可以是本領域技術人員已知的用于保護此結構式中3-位的任何殘基，特別是含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的烷氧基-烷氧基烷基、含6-10個碳原子的芳基或含7-12個碳原子的芳烷基。當R1表示烷基時，其可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。當R1表示烷氧基烷氧基烷基時，其可以是例如甲氧基乙氧基甲基。當R1表示芳烷基時，其可以是例如芐基或苯乙基。當R1表示芳基時，其可以是例如苯基或取代的苯基，特別是被一個或多個烷基取代的苯基。當R1表示醚殘基時，其也可以是甲硅烷基化的基團，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或者也可以是例如三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基。當R1表示酯殘基時，其可以是本領域技術人員已知的可保護此結構式中3-位的任何殘基，特別是-COR1殘基，R1為如上所定義的烷基，芳基或芳烷基。當K1表示肟或縮氨基脲類保護基時，其可以是例如式＝N-OX殘基，其中X表示氫原子、含1-6個碳原子的烷基優選甲基、含1-10個碳原子的酰基優選乙酰基或苯甲酰基或含6-12個碳原子的芳基，或者式＝N-NH-CO-Y殘基，其中Y表示氨基或下式基團 Z1、Z2和Z3表示含1-6個碳原子的烷基或者與氮原子一起形成一個吡啶基而Hal表示鹵原子，優選氯或溴原子。具體地是本專利技術的一個目的是涉及相應于式(I1)的如上所定義的化合物 其中R的意義如上所定義而環A1和B1表示下列殘基 或 其中n和R1的意義如上所定義而K1和K＇1表示如上所定義的氧代基團的保護基并且更具體地是涉及相應于式(I＇1)的化合物 其中R和n如上所定義。本專利技術的一個具體的目的還涉及相應于式(I2)的如上所定義的化合物 其中R的意義如上所定義。本專利技術的一個目的還涉及如上所定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于保護式(II)化合物的3-位酮官能團， 其中虛線表示任意的另一個碳-碳鍵，以得到式(III)化合物 其中A1和B1如上所定義，將其用式(IV)氰基乙酸烷基酯處理N≡C-CH2-CO2R2(IV)其中R2表示含1-6個碳原子的烷基，以得到式(V)化合物 其中R2、A1、B1和波狀線如上所定義，將其用環氧化劑處理以得到式(VI)化合物 將其中的酯官能團還原以得到式(I1a)化合物 如果需要，將其中11-位酮官能團還原以得到式(I1b)化合物 如果需要，將式(I1a)和(I1b)化合物3-位酮官能團脫保護以得到如上所定義的式(I2)化合物。3-位酮官能團的保護反應是按照本領域技術人員已知的方法進行的。在酸性介質中，例如在催化量的濃鹽酸或氫溴酸、對甲苯磺酸存在下，或者也可以在路易斯酸如氯化鋅、四氯化鈦或三氟化硼優選以醚合物形式存在下，特別可以使用式HO-(CH2)n-OH，HS-(CH2)n-SH或HO-(CH2)n-SH的二醇，二硫醇或混合的硫醇。在酸例如上述酸之一存在下也可使用甲基乙基二氧戊環。在可形成中間體烯醇化物的堿例如氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物存在下，也可使用烷基鹵，烷氧基烷氧基烷基鹵，芳烷基鹵或芳基鹵。在上述堿性介質中也可使用三烷基甲硅烷基鹵、三芳基甲硅烷基鹵或二芳基烷基甲硅烷基鹵。在堿存在下操作時，也可以使用適宜的酰氯，所述堿可以是含氮的堿，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、或者是無機堿，特別是氫化物、醇化物或堿金屬氫氧化物。也可以使用適宜的羥胺(任選以鹽酸鹽或其它鹽的形式存在)，或者氨基脲或適宜的衍生物(也是以鹽酸鹽或其它鹽的形式存在)。氰基乙酸烷基酯的反應優選在無水介質中在伯胺例如己胺或者較低當量的弱酸催化劑例如路易斯酸、酸性樹脂、苯甲酸或對甲苯磺酸存在下進行。反應可在有機溶劑中進行，此有機溶劑如芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)或者環己烷。環氧化劑為對腈基不起作用的環氧化劑。其優選是可單獨使用或在過渡金屬如鈦、鎢或鉬，例如以水合鹽的形式存在下使用的過氧化氫。此反應優選在堿性介質中，特別是在碳酸鹽、碳酸氫鹽或者堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下，于溶劑中進行，上述溶劑可以是鏈烷醇，優選是與共溶劑特別是鹵代溶劑的混合物。在中性pH或接近中性條件下，也可以使用堿金屬次氯酸鹽。此α，β-烯腈的環氧化反應具有新穎的并且意料不到的特點，在保留腈的范圍內，則上述特點是不明顯的。酯官能團的還原反應可通過堿金屬硼氫化物的作用通過在醇中反應進行，例如于乙醇中用硼氫化鈉或硼氫化鋰進行。另外也可使用氫化物，例如氫化鋰鋁、二乙基氫化鋁鈉、二異丁基氫化鋁或者二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉。反應是在例如甲苯或四氫呋喃中進行的。在上述溶劑條件下，利用上述任一種試劑可進行酮官能團的還原反應。應當注意地是，上述兩種還原反應通常以相反的順序進行，21-位酯的還原反應在11-位酮的還原反應之前進行。這也是本方法中意料不到的一點。顯然，此兩種還原反應在一次操作中完成，而無需分離出中間體11-氧代化合物并沒有超出本專利技術的范圍。此類實例將于試驗部分得以說明。3-位酮官能團任意的脫保護反應可通過用適宜于各種保護基性質的方法進行。對于酮縮醇可以在水或水-鏈烷醇混合物存在下使用酸性試劑，其可以是例如無機或有機酸如下列一種酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、對甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸或酸的混合物，或者也可以是酸性樹脂例如磺酸型樹脂。對于酮縮硫醇或混合的酮縮醇，3-氧代官能團的脫保護反應是在堿例如堿金屬碳酸氫鹽的存在下通過碘作用來進行的，或者在氧化劑特別是過氧化氫存在下通過催化量的碘作用來進行的，也可以通過碘甲烷、二羥乙酸或者金屬鹽如汞或鎘鹽作用來進行。反應通常可在溶劑中例如低級鏈烷醇如甲醇或乙醇中進行，與鹵代溶劑如二氯甲烷的混合是在水存在下進行的。對于混合的酮縮醇，脫保護反應也可以在乙酸/乙酸鉀緩沖液存在下于約100℃下通過例如汞鹽如氯化汞進行，也可在上述相同條件下通過阮內鎳進行或者通過熱鹽酸-乙酸混合物進行。在R1表示醚或酯殘基時，也可以用酸處理，特別是在上面對酮縮醇所述的條件下進行。對于以肟或縮氨基脲形式被保護的酮官能團的脫保護反應同樣可如上所述進行。本專利技術的一個目的還涉及如上述所定義的式(I)化合物在制備式(A)化合物中的應用 其中R如上述所定義，R3表示羥基的保護基而本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式化合物： ＊＊＊ 其中Ｒ表示氧代基或β－羥基而環Ａ和Ｂ表示下列殘基： ＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊ 其中Ｋ表示氧代基或下式氧代基的保護基： ＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊ ｎ為２或３而Ｒ↓［１］表示醚或酯殘基，而波狀線表示異構體混合物，Ｒ↓［３］表示羥基的保護基，而Ｒ↓［６］表示氰基或氨基甲酰基。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：J布恩迪亞，R肖文，M韋瓦特，
申請(專利權)人：魯索艾克勒夫公司，
類型：發明
國別省市：FR[法國]