一種瑞戈非尼雜質(zhì)的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種式Ⅳ所示的瑞戈非尼雜質(zhì)的制備方法，其合成路線如下：

A preparation method of impurities among regorafenib

The invention relates to a preparation method of a type IV impurity among regorafenib shows, the synthetic routes are as follows:

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種瑞戈非尼雜質(zhì)的制備方法
本專利技術(shù)涉及一種瑞戈非尼雜質(zhì)的制備方法。
技術(shù)介紹
瑞戈非尼(Regorafenib)是由拜耳公司開發(fā)的一種新型的多激酶抑制劑，通過抑制多種促進腫瘤生長蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導的維持。2012年9月27日，F(xiàn)DA批準了口服藥物瑞戈非尼用于治療既往接受過或以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療，以及抗EGFR治療(如果KRAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者。2013年2月28日FDA批準瑞戈非尼片劑用于治療先前接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。瑞戈非尼結(jié)構(gòu)式如下：在瑞戈非尼的生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生如式Ⅳ所示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)：關(guān)于該雜質(zhì)的制備分離方法，國內(nèi)外尚未有文獻報道，本專利技術(shù)提供一種制備式Ⅳ化合物的方法。本專利技術(shù)的Ⅳ化合物可以作為雜質(zhì)對照品控制瑞戈非尼原料或制劑的純度。
技術(shù)實現(xiàn)思路
一方面，本專利技術(shù)涉及具有式Ⅱ、Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的化合物：另一方面，本專利技術(shù)提供一種制備式Ⅳ化合物的方法，合成路線如下：其中：(1)所述式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯在有機溶劑中反應獲得。進一步地，(1)中所述有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃或甲苯中的一種或幾種。進一步地，(1)中反應的溫度優(yōu)選為室溫至溶劑沸點。(2)所述式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物在還原劑或氫氣與催化劑的作用下，在有機溶劑中反應獲得。進一步的，(2)中有機溶劑選自質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選低級烷醇、乙酸中的一種或幾種。其中低級烷醇為具有1-6個碳原子的烷醇。進一步地，(2)中所述還原劑選自金屬催化劑，如鐵粉、鋅粉。進一步地，(2)中使用鐵粉或鋅粉還原的溶劑優(yōu)選質(zhì)子性溶劑，更優(yōu)選甲醇、乙醇或乙酸中的一種或幾種。進一步地，(2)中使用金屬還原劑還原的反應溫度為室溫至溶劑沸點，優(yōu)選室溫。進一步地，(2)中所述還原為采用氫氣催化氫化。進一步地，(2)中所述催化劑選自鈀碳或氫氧化鈀。進一步地，(2)中所述催化氫化的溶劑優(yōu)選質(zhì)子性溶劑，更優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。進一步地，(2)中采用氫氣催化氫化的反應溫度為室溫至溶劑沸點，優(yōu)選室溫。(3)所述式Ⅱ化合物由式I化合物與4-氨基-3-氟苯酚在堿的作用下，在有機溶劑中反應獲得：進一步地，(3)中所述堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶。進一步地，(3)中所述有機溶劑優(yōu)選極性非質(zhì)子性溶劑，更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜中的一種或幾種。進一步地，(3)中反應的溫度為室溫至溶劑沸點，優(yōu)選60～140℃，更優(yōu)選70～120℃，更優(yōu)選80～100℃。(4)所述式Ⅰ化合物由4-硝基-3-氟苯酚與N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在堿的作用下，在有機溶劑中反應獲得。進一步地，(4)中所述堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶等。進一步地，(4)中所述有機溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亞砜中的一種或幾種。進一步地，(4)中反應的溫度為室溫至溶劑沸點，溫度優(yōu)選回流，溫度越高，越有利于反應的進行。式Ⅳ化合物可作為雜質(zhì)作為瑞戈非尼的有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，用于瑞戈非尼及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制的應用。具體實施方式本專利技術(shù)將于下文通過實施例更加詳細的描述，這些實施例示例性地用于進一步說明，且不應當視為對本專利技術(shù)的限制。使用Bruker的光譜儀在室溫記錄1H-NMR譜。將氘代二甲亞砜用作溶劑，所述溶劑包括四甲基硅烷作為內(nèi)標。使用安捷倫6100液質(zhì)聯(lián)用儀記錄MS譜。使用安捷倫1200HPLC進行純度檢查。實施例1中間體Ⅰ的制備方法1：將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中溶解，加入碳酸鉀(1g)，加熱至100℃反應8-10小時，降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓干燥得6.0g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。中間體Ⅰ的制備方法2：將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中溶解，加入叔丁醇鉀(4g)，加熱至100℃反應8-10小時。降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓干燥得6.7g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。中間體Ⅰ的制備方法3：將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5.5g)在二甲亞砜(20mL)中溶解，加入氫氧化鉀(1g)，加熱至100℃反應8-10小時，降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓干燥得6.2g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。實施例2中間體Ⅱ的制備方法1：將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入叔丁醇鉀(1.7g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至干得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.6g，m/z＝398.9[M+1]+。中間體Ⅱ的制備方法2：將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入碳酸鉀(2.1g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至干得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.4g，m/z＝398.9[M+1]+。中間體Ⅱ的制備方法3：將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入碳酸鉀(2.1g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至干得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.7g，m/z＝398.9[M+1]+。中間體Ⅱ的制備方法4：將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入叔丁醇鉀(1.7g)，將反應液加熱至120℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至干得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.5g，m/z＝398.9[M+1]+。實施例3中間體Ⅲ的制備方法1：將中間體Ⅱ(7g)用乙醇(70mL)溶解，加入鈀炭(350mg)，在常溫下用氫氣(1atm.)還原。HPLC檢測反應完全后，過濾除去鈀炭，將濾液減壓濃縮至干得5.6g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。中間體Ⅲ的制備方法2：將中間體Ⅱ(7g)用甲醇(70mL)溶解，加入鈀炭(350mg)，在常溫下用氫氣(1atm.)還原。HPLC檢測反應完全后，過濾除去鈀炭，將濾液減壓濃縮至干得5.3g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。中間體Ⅲ的制備方法3：將中間體Ⅱ(6g)用乙醇(60mL)溶解，加入鐵粉(2.3g)，加入2N鹽酸(2mL)，在常溫下攪拌5-10小時。HPLC檢測反應完全后，過濾，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種具有式Ⅱ、Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的化合物：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有式Ⅱ、Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的化合物：2.一種式Ⅳ化合物的制備方法其特征在于：式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物與4‐氯‐3‐三氟甲基苯基異氰酸酯在有機溶劑中反應獲得。3.權(quán)利要求2所述的式Ⅲ化合物的制備方法，其特征在于：所述式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物在還原劑或氫氣與催化劑的作用下，在有機溶劑中反應獲得。4.權(quán)利要求3所述的式Ⅱ化合物的制備方法，其特征在于：所述式Ⅱ化合物由式I化合物與4-氨基-3-氟苯酚在堿的作用下，在有機溶劑中反應獲得：5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃或甲苯中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選低級烷醇、乙酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄧海存，楊新華，劉超，張連第，楊少寧，
申請(專利權(quán))人：江蘇先聲藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32