一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物下式(III)化合物的合成方法，所述合成方法如下：在催化劑、配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有機溶劑中發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，

A method for synthesizing Department of Neurosurgery drug temazepam intermediate compounds

The invention provides a department of Neurosurgery drug temazepam intermediate compounds of formula (III) compound synthesis method, as follows: in the synthesis of catalyst, ligand, alkali and promoter in the presence of type (I) and compound (II) compounds react in organic solvent, reaction after postprocessing, resulting in the formula (III) compounds,

【技術實現步驟摘要】
一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法
本專利技術涉及一種藥物中間體化合物的合成方法，尤其是涉及一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，屬于有機化學合成和藥物化學中間體領域。
技術介紹
替馬西泮，是羅氏公司于1963年研發的一種屬于苯二氮類藥物，化學名稱為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮，該化合物的結構式如下：替馬西泮是一種神經外科用藥物，具有抗焦慮、鎮靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇等藥物活性，在神經外科用藥領域中具有重要的地位和作用。自從替馬西泮上市以來，眾多的科研工作者對其合成方法進行了大量的研究，并研發出了多條合成路線，例如：CN10435608A1公開了一種合成替馬西泮的中間體，其是由3-苯基-5-氯苯并異噁唑與碳酸二甲酯合成得到，然后其通過后續反應，便可得到替馬西泮，該中間體的結構式和得到其的反應式如下：上面所述的3-苯基-5-氯苯并異噁唑是合成替馬西泮的重要中間體，其通過后續反應，便可得到替馬西泮，例如沈怡平等人(“醫藥工業”，1982年，第5期)中公開了先由對氯硝基苯與苯乙腈反應，便可得到3-苯基-5-氯-2,1-苯并異噁唑，然后繼續進行開環、擴環反應，便得到了替馬西泮。正是由于該化合物的如此重要作用，人們對其合成進行了大量的深入性研究，并開發了不同的合成路線和工藝條件，例如：姚新建等人(“阿普唑侖的化學合成”，鄭州大學學報(醫學版)，2008年，第43卷，第4期)公開了合成3-苯基-5-氯苯并異噁唑的方法，其是由對氯硝基苯與苯乙腈在乙醇和NaOH存在下進行反應，從而得到該化合物，反應式如下：BenjaminJ.Stokes等人(“IntramolecularFe(II)-CatalyzedN-OorN-NBondFormationfromArylAzides”，ORGANICLETTERS，2010年，Vol.12，No.12)公開了如下的合成方法：如上所述，現有技術中公開了多種替馬西泮的該中間體的制備方法，在這些合成方法中使用了不同的原料作為起始物。但對于用來合成替馬西泮的該中間體化合物的合成仍存在繼續探索和改進的必要，這也是目前該領域中的研究熱點和重點，更是本專利技術得以完成的動力所在和基礎所倚。
技術實現思路
為了研究合成替馬西泮的上述中間體的新型合成方法，本專利技術人進行了深入研究，在付出大量創造性勞動后，從而完成了本專利技術。本專利技術涉及如下兩個方面。第一個方面，本專利技術涉及一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法。具體而言，本專利技術提供了一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物，即下式(III)所示化合物(也即3-苯基-5-氯苯并異噁唑)的合成方法，所述合成方法如下：在催化劑、配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有機溶劑中發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，t-Bu為叔丁基。在本專利技術的所述合成方法中，所述催化劑為有機鐵化合物。其中，所述有機鐵化合物選自乙酰丙酮鐵(Fe(acac)3)、環辛四烯三羰基鐵、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)鐵、三(二苯甲酰甲基)鐵或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵中的任意一種，最優選為1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵。在本專利技術的所述合成方法中，所述配體為下式L1-L3中的任意一種，所述配體最優選為L1。在本專利技術的所述合成方法中，所述堿為叔丁醇鉀、NaOH、四甲基乙二胺(TMEDA)、三異丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一種，最優選為三異丙醇胺。在本專利技術的所述合成方法中，所述促進劑為2-(三丁基錫烷基)呋喃。在本專利技術的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷(DCE)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種，最優選為1,4-二氧六環。其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與(II)化合物的摩爾比為1:1.5-2，例如可為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.03-0.06，例如可為1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。在本專利技術的所述合成方法中，反應溫度為70-100℃，例如可為70℃、80℃、90℃或100℃。在本專利技術的所述合成方法中，反應時間為6-10小時，例如為6小時、8小時或10小時。在本專利技術的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應結束后，將反應結束后所得的反應體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調節所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到所述式(III)化合物。如上所述，本專利技術提供了一種神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，所述合成方法通過特定的反應底物的選擇，以及催化劑、配體、堿和促進劑以及有機溶劑的綜合選擇和協同，從而可以高產率得到目的產物，為替馬西泮的合成提供了純度高、收率高的中間體，在醫藥領域具有良好的應用前景和工業化生產潛力。第二個方面，本專利技術涉及上式(III)化合物的一種重結晶提純方法，所述重結晶提純方法包括如下步驟：S1：根據上述合成方法得到所述式(III)化合物；S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:4-5的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至60-70℃，充分攪拌直至溶解完全，然后停止攪拌并保溫25-35分鐘；S3：保溫結束后，以1-5℃/分鐘的降溫速率降溫至8-12℃，并在該溫度下靜置60-70分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物。在本專利技術所述(III)化合物的重結晶提純方法中，在所述步驟S2中，以克(g)計的所述步驟S1的式(III)化合物與以毫升(ml)計的混合溶劑的比為1:5-7，即1g式(III)化合物使用5-7ml的所述混合溶劑。在本專利技術所述(III)化合物的重結晶提純方法中，在所述步驟S3中，所述降溫速率為1-5℃/分鐘，最優選為3℃/分鐘。本專利技術人發現，通過上述的重結晶提純方法，可以進一步提高目次產物的純度，從而提供了該類化合物的全新提純方法，為后續反應提供了更高純度的原料，簡化了后續的流程化后處理，降低了后續反應的處理難度，在替馬西泮的全流程生產中本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種下式(III)所示的神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，所述合成方法如下：在催化劑、配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有機溶劑中發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，

【技術特征摘要】
1.一種下式(III)所示的神經外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，所述合成方法如下：在催化劑、配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有機溶劑中發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為有機鐵化合物；所述有機鐵化合物選自乙酰丙酮鐵(Fe(acac)3)、環辛四烯三羰基鐵、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)鐵、三(二苯甲酰甲基)鐵或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵中的任意一種，最優選為1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵。3.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述配體為下式L1-L3中的任意一種，所述配體最優選為L1。4.如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于：所述堿為叔丁醇鉀、NaOH、四甲基乙二胺(TMEDA)、三異丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一種，最優選為三異丙醇胺。5.如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述促進劑為2-(三丁基錫烷基)呋喃。6.如權利要求1-5任一項所述的合...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉堃，
申請(專利權)人：劉堃，
類型：發明
國別省市：山東,37