一種8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種?8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯的制備方法。該方法如下：向反應瓶中加入辛二酸和乙酸酐，加熱反應完全后，減壓蒸除溶劑和副產物得到環辛二酸酐；環辛二酸酐與呋喃在催化劑存在下進行反應，反應結束之后，過濾除去辛二酸，旋干有機溶劑并加入堿性溶液使固體充分溶解；之后加入溶劑萃取除雜，酸化水相后萃取出8?呋喃?8?氧代辛酸；最后和甲醇酯化得到8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯。本發明專利技術簡化了目標產物的合成路線，提高了總收率，革除了環境不友好試劑的使用。具有成本低、收率較高、操作簡單、適用于工業化生產等優點。

A preparation method of 8 furan 8 oxygen acid methyl ester

The invention relates to a preparation method of a 8 8 oxygen furan acid methyl ester. The method is as follows: adding octanedioic acid and acetic anhydride to the reaction flask, after completely heating reaction, vacuum evaporation to eliminate solvent and by-product from ring two ring two Xin Xin anhydride; maleic anhydride and furan were reacted in the presence of catalyst, reaction after filtration to remove octanedioic acid, organic solvent and spin dry alkaline solution is added. Solid dissolved; after solvent extraction purification, acidification of aqueous extract of 8 furan 8 oxygen acid; and finally esterified by methanol 8 furan 8 oxygen acid methyl ester. The invention simplifies the synthesis of the target product, improve the total yield, the use of environmentally unfriendly reagents to. The utility model has the advantages of low cost, high yield, simple operation, suitability for industrial production, etc..

【技術實現步驟摘要】
一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法
本專利技術涉及一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，特別涉及一種以辛二酸為起始原料經環辛二酸酐制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。
技術介紹
米索前列醇是一種合成前列素E1類似物，也是第一個被批準作為因服用非甾類抗炎藥物所引起的胃潰瘍的預防藥物，與米非司酮合用還可以終止早期妊娠。該原料藥目前由中間體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯還原、重排后再與烯基鹵代烷格式試劑經邁克爾加成反應得到。在本專利技術給出之前，米索前列醇的關鍵中間體，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法主要有以下幾種：1）Eur.J.Org.Chem.1999,2655-2662.報道了以辛二酸為起始原料，首先發生酯化反應定量生成辛二酸二甲酯，接著在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸單甲酯，然后與呋喃發生傅克反應，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。反應路線如下：該方法路線較長，且在合成過程中需要使用酶促水解反應，過程中需要嚴格控制反應的PH值，操作難度較大。且在活化羧基階段需要使用高毒的四氯化碳做溶劑，易對環境產生較大污染。2）Int.Appl.,2001070675報道了以8-碘辛酸酯為原料，與鋅和氰化亞銅作用，得到相應的鋅銅試劑，最后與呋喃甲酰氯反應得到目標產物。反應路線如下：該方法使用的原料昂貴，操作繁瑣，條件苛刻，且反應過程使用到氰化亞銅有劇毒，也不適合工業化生產。3）本課題組之前也報了一種以辛二酸為起始原料制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法(CN105646403A)。以辛二酸為原料，高產率的制得辛二酰氯，并在路易斯酸的催化下與呋喃高效的發生傅克酰基化反應，最后用甲醇淬滅反應，“一鍋法”制得目標產物。反應路線如下：本方案革除了原工藝中酶拆分的步驟，有效的解決了反應步驟長，原料貴等問題，但是該方法仍存在產率偏低，產物分離步驟繁瑣，產業化難度較大等缺點。
技術實現思路
針對現有技術中存在的上述問題，本專利技術的目的在于提供一種低成本、環保、高效的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1）辛二酸在乙酸酐中回流2-3小時進行分子內環化反應，再減壓蒸餾得環辛二酸酐；2）將步驟1）得到的環辛二酸酐與呋喃或呋喃鋰加入有機溶劑A中，在催化劑存在下在-30~40℃進行反應，反應結束之后，過濾除去辛二酸，旋干有機溶劑并加入堿性溶液使固體充分溶解，之后加入有機溶劑B萃取除雜，分液后調水相PH至酸性并用有機溶劑C萃取，合并有機層，干燥、旋干得到8-呋喃-8-氧代辛酸；3）將步驟2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸和催化劑A在甲醇中進行甲酯化反應，回流1-2小時之后加入有機溶劑D，經過水洗、干燥、旋蒸后得淡黃色油狀液體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟1）中得到的環辛二酸酐直接進行下一步反應，或用乙腈重結晶后再進行下一步反應，辛二酸的質量和醋酸酐的體積比為1：1～3g/mL，優選為1：2g/mL。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）采用呋喃反應時，反應溫度為20-40℃，呋喃為環辛二酸酐的0.5-1.5當量；采用呋喃鋰反應時，反應溫度為-30-0℃，呋喃鋰為環辛二酸酐的1.5-3當量。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中的催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅或三氟甲磺酸鹽，催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅時，其投料量為環辛二酸酐的0.1-1.5當量，催化劑為三氟甲磺酸鹽時，其投料量為環辛二酸酐的0.01-0.2當量，三氟甲磺酸鹽包括三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鏑或三氟甲磺酸鎂，催化劑優選為氯化鋅和三氟化硼乙醚。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中有機溶劑A選自下列一種或任意幾種任意比例的混合：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、鄰二氯苯、正己烷、正庚烷、呋喃、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷，優選硝基甲烷，環辛二酸酐的質量與有機溶劑A的體積比為1：1～8g/mL；所述有機溶劑B為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，優選為二氯甲烷，環辛二酸酐的質量與有機溶劑B的體積比為1：2-8g/mL；有機溶劑C為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，優選為二氯甲烷，環辛二酸酐的質量與有機溶劑B的體積比為1：2-20g/mL。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中的堿性溶液為飽和碳酸氫鈉溶液、10-50%氫氧化鈉溶液或飽和碳酸鈉溶液，優選為10%氫氧化鈉溶液，環辛二酸酐的質量與堿性溶液的體積比為1：3～10g/mL。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）調水相PH所用的酸為硫酸、鹽酸或硝酸，優選為鹽酸，調節水相PH值至1-3之間，優選PH為1。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）中的催化劑A為硫酸、鹽酸或三甲基氯硅烷，優選為濃硫酸，催化劑A投料量為8-呋喃-8-氧代辛酸的0.05-0.2當量。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）中甲醇的體積和8-呋喃-8-氧代辛酸的質量比為2～10：1mL/g。所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）有機溶劑D為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲基叔丁基醚，優選為乙酸乙酯，有機溶劑D的體積為甲醇體積的2-10倍。本專利技術的反應方程式為：通過采用上述技術，與現有技術相比，本專利技術的有益效果如下：本專利技術通過以價廉易得的辛二酸為起始原料，經過分子內環化得到環辛二酸酐，之后環辛二酸酐和呋喃發生的開環反應，極大減少了辛二酸雙邊同時呋喃化的產物生成，免除了原有路線中需要采用酶促反應或利用苛刻的反應條件控制副產物生成的繁瑣操作，該方法具有路線短、后處理簡單、反應選擇性和收率高等特點，能極大的降低生產成本、提高生產效率，同時還具有安全、環保等優點。具體實施方式以下以具體實施例來說明本專利技術的技術方案，但本專利技術的保護范圍不限于此：實施例1：用呋喃與環辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯1）向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反應3h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產物醋酸；將所得固體用乙腈重結晶得白色固體環辛二酸酐4.2g。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.34-1.45(m,4H),1.62-1.73(m,4H),2.46(t,J=6.0Hz,4H);MS(ESI):m/z:157[M+1]+；2）將所得白色固體環辛二酸酐在40℃條件下用10mL硝基甲烷溶解，加入三氟化硼乙醚4.5mL，然后緩慢滴加呋喃2mL，反應完全后過濾除去生成的辛二酸固體，將濾液旋干，之后加入10%的氫氧化鈉水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取兩次除雜，分液后水相滴加濃鹽酸調節PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取兩次，收集有機層，干燥后旋蒸除去溶劑即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.34-1.48(m本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1）辛二酸在乙酸酐中回流2?3小時進行分子內環化反應，再減壓蒸餾得環辛二酸酐；2）將步驟1）得到的環辛二酸酐與呋喃或呋喃鋰加入有機溶劑A中，在催化劑存在下在?30~40℃進行反應，反應結束之后，過濾除去辛二酸，旋干有機溶劑并加入堿性溶液使固體充分溶解，之后加入有機溶劑B萃取除雜，分液后調水相PH至酸性并用有機溶劑C萃取，合并有機層，干燥、旋干得到8?呋喃?8?氧代辛酸；3）將步驟2）得到的8?呋喃?8?氧代辛酸和催化劑A在甲醇中進行甲酯化反應，回流1?2小時之后加入有機溶劑D，經過水洗、干燥、旋蒸后得淡黃色油狀液體8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯。

【技術特征摘要】
1.一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1）辛二酸在乙酸酐中回流2-3小時進行分子內環化反應，再減壓蒸餾得環辛二酸酐；2）將步驟1）得到的環辛二酸酐與呋喃或呋喃鋰加入有機溶劑A中，在催化劑存在下在-30~40℃進行反應，反應結束之后，過濾除去辛二酸，旋干有機溶劑并加入堿性溶液使固體充分溶解，之后加入有機溶劑B萃取除雜，分液后調水相PH至酸性并用有機溶劑C萃取，合并有機層，干燥、旋干得到8-呋喃-8-氧代辛酸；3）將步驟2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸和催化劑A在甲醇中進行甲酯化反應，回流1-2小時之后加入有機溶劑D，經過水洗、干燥、旋蒸后得淡黃色油狀液體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。2.根據權利要求1所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟1）中得到的環辛二酸酐直接進行下一步反應，或用乙腈重結晶后再進行下一步反應，辛二酸的質量和醋酸酐的體積比為1：1～3g/mL，優選為1：2g/mL。3.根據權利要求1所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）采用呋喃反應時，反應溫度為20-40℃，呋喃為環辛二酸酐的0.5-1.5當量；采用呋喃鋰反應時，反應溫度為-30-0℃，呋喃鋰為環辛二酸酐的1.5-3當量。4.根據權利要求1所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中的催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅或三氟甲磺酸鹽，催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅時，其投料量為環辛二酸酐的0.1-1.5當量，催化劑為三氟甲磺酸鹽時，其投料量為環辛二酸酐的0.01-0.2當量，三氟甲磺酸鹽包括三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鏑或三氟甲磺酸鎂，催化劑優選為氯化鋅和三氟化硼乙醚。5.根據權利要求1所述的一種8-呋喃-8-氧代辛...

【專利技術屬性】
技術研發人員：姜昕鵬，李貴洲，黃興，朱偉杰，俞傳明，蘇為科，
申請(專利權)人：浙江工業大學，
類型：發明
國別省市：浙江,33