一種精制他達拉非的方法技術

本發明專利技術提供了一種精制他達拉非的方法。該方法包括以下步驟：(1)將他達拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶劑中，加熱使粗品溶清；(2)蒸除部分溶劑，晶體逐漸析出；(3)緩慢降溫，繼續析晶；(3)過濾，洗滌，干燥，得到他達拉非晶型A。相對直接冷卻析晶的方法，顯著地提高了產品的收率，提高了產能，而且可以實現混合溶劑的回收利用，具有顯著的經濟價值和環保價值。

A method for purification of tadalafil

The invention provides a method for purification of tadalafil. The method comprises the following steps: (1) the tadalafil crude dispersed into the mixed solvent of methanol and acetic acid, heating the crude solution; (2) evaporating part of the solvent, the crystal precipitation gradually; (3) slow cooling, continue to crystallization; (3) filtering, washing, drying, get him at the crystal A. Compared with the method of direct cooling crystallization, the yield of the product is improved, the productivity is improved, and the recycling of the mixed solvent can be realized, and the utility model has remarkable economic value and environmental protection value.

【技術實現步驟摘要】
一種精制他達拉非的方法
本專利技術涉及一種精制他達拉非的方法。
技術介紹
他達拉非其化學名為(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1’,2’,1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結構式如下所示：他達拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5抑制劑)，由美國禮來公司開發，主要治療男性性功能障礙，即通過抑制降解環磷酸鳥苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高細胞內cGMP濃度，導致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內動脈血流增加，產生勃起。從目前已檢索到的他達拉非合成路線來看，以D-色氨酸和胡椒醛為關鍵物料的合成路線因具有反應簡單、收率高、原料毒性小等優點而被廣泛使用(參考專利：WO2004011463、US7550479、EP1546149B1)。通過WO2004011463制得的他達拉非粗品，存在一些雜質，通常情況下雜質B(非對映異構體)的含量最高，雜質B結構如下所示：該專利精制他達拉非的方法如下：在80℃下將他達拉非溶解在13倍質量的乙酸中，將溶液濃縮至原體積的三分之一，然后冷卻至室溫。將晶體過濾，用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗，在80℃下真空干燥。該精制方法得到的是他達拉非乙酸溶劑化物晶型V，存在烘干溫度高且容易有乙酸殘留等缺點，生產成本高。WO2006049986A1公開了制備他達拉非晶型A的溶劑包括酮、C3-C7酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烴、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六環，N-甲基吡咯的一種和幾種溶劑。從環保和經濟成本來看，酮、酯、醇類溶劑是制備他達拉非晶型A的理想溶劑，但是上述溶劑的體積與他達拉非的質量比較大，約為55-200mL/g。CN102367253B公開了在C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑或C1-C4醇、乙酸與水的三元混合溶劑中直接冷卻析晶制備晶型A的方法。但是該方法在醇與乙酸的二元混合溶劑中得到晶型A的收率僅為50％，大大地降低了粗品的利用率。因此，對他達拉非的精制工藝進行進一步的研究，具有很大的實際應用價值。
技術實現思路
本專利技術所解決的技術問題是提供一種高收率的精制他達拉非的方法。本專利技術提供的精制他達拉非的方法，包括以下步驟：(1)將他達拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶劑中，加熱使粗品溶清；(2)蒸除部分溶劑，晶體逐漸析出；(3)緩慢降溫，繼續析晶；(4)過濾，洗滌，干燥，得到他達拉非晶型A。步驟(1)中甲醇和乙酸的質量比為1:1～1:15，優選為1:9。步驟(1)中混合溶劑質量為他達拉非粗品質量的13.3～36.4倍，優選為13.3倍。步驟(2)中蒸除部分溶劑的質量為混合溶劑總質量的1/4～4/5，優選為蒸除量為混合溶劑總質量的2/3。他達拉非晶型A的粉末X射線衍射圖中2θ在7.2°、10.5°、12.5°、14.5°、18.4°、21.6°、24.2°和24.9°±0.2°處具有特征衍射峰；并且在DSC差示掃描熱分析圖上在300±3℃具有單熱吸收線。本專利技術通過先蒸除部分溶劑后冷卻析晶的方法來實現他達拉非晶型A的重結晶，相對現有技術報道的直接冷卻析晶的方法，在不影響產品質量的情況下顯著地提高了產品的收率，提高了產能，而且可以實現混合溶劑的回收利用，具有顯著的經濟價值和環保價值。說明書附圖：圖1：他達拉非晶型A的XRD圖譜；圖2：他達拉非晶型A的DSC圖譜。具體實施方式以下實施例對本專利技術技術作具體闡述，但本專利技術的內容不限于此：參考實施例1：他達拉非粗品的制備參考專利WO2004011463，制備他達拉非粗品，純度(HPLC)：99.42％，雜質A(HPLC)：0.26％，其它最大單雜(HPLC)：0.17％。實施例1室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品5.5g，加入到500mL四口瓶中。再加入100.0g甲醇和100.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除133g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A5.09g，收率92.5％，純度(HPLC)：99.86％，雜質A(HPLC)：0.05％，其它最大單雜(HPLC)：0.07％。實施例2室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品10.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入50.0g甲醇和150.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除133g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A9.29g，收率92.9％，純度(HPLC)：99.88％，雜質A(HPLC)：0.04％，其它最大單雜(HPLC)：0.07％。實施例3室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除133g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A14.04g，收率93.6％，純度(HPLC)：99.99％，雜質A(HPLC)：N.D，其它最大單雜(HPLC)：0.01％。實施例4室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入12.5g甲醇和187.5g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除133g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A14.00g，收率93.3％，純度(HPLC)：99.99％，雜質A(HPLC)：N.D，其它最大單雜(HPLC)：0.01％。實施例5室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入30.0g甲醇和270.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除200g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A12.36g，收率82.4％，純度(HPLC)：99.99％，雜質A(HPLC)：N.D，其它最大單雜(HPLC)：0.01％。實施例6室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入40.0g甲醇和360.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除267g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過濾，約5g甲醇洗滌，真空50℃烘干8小時，得他達拉非晶型A11.03g，收率73.5％，純度(HPLC)：99.99％，雜質A(HPLC)：N.D，其它最大單雜(HPLC)：0.01％。實施例7室溫下，取參考實施例1制得的他達拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，開啟攪拌。升溫至80～85℃，物料溶清后保溫攪拌1～2小時。蒸除50g混合溶劑，晶體逐漸析出。緩慢降溫至0℃繼續析晶1～2小時，過本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種精制他達拉非的方法，其特征在于包括以下步驟：(1)將他達拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶劑中，加熱使粗品溶清；(2)蒸除部分溶劑，晶體逐漸析出；(3)緩慢降溫，繼續析晶；(4)過濾，洗滌，干燥，得到他達拉非晶型A。

【技術特征摘要】
1.一種精制他達拉非的方法，其特征在于包括以下步驟：(1)將他達拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶劑中，加熱使粗品溶清；(2)蒸除部分溶劑，晶體逐漸析出；(3)緩慢降溫，繼續析晶；(4)過濾，洗滌，干燥，得到他達拉非晶型A。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中甲醇和乙酸的質量比為1:1～1:15。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟(1)中甲醇和乙酸的質量比為1:9。4....

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭永剛，金從陽，張文靈，
申請(專利權)人：浙江華海藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江,33