和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物制造技術

本發明專利技術披露了一種能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物，所述化合物上有對熱中子捕獲截面大的核素，并且該化合物能夠和β淀粉樣蛋白進行特異性結合，所述化合物的性質使其能夠和中子捕獲治療裝置結合使用以消除β淀粉樣蛋白，同樣地，用放射性元素

Compounds that specifically bind to amyloid beta proteins

The invention discloses a binding and beta amyloid protein specific compounds, the compounds have the thermal neutron capture nuclide big section, and the compound can and beta amyloid protein specific binding properties of the compounds which can and neutron capture therapy device using the beta elimination amyloid, similarly, with radioactive elements

【技術實現步驟摘要】
和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物
本專利技術涉及醫藥
，尤其涉及一種能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物、其制備方法及其制備藥物的用途。
技術介紹
目前研究表明β淀粉樣蛋白的沉積和阿爾茲海默癥(AD)的發病機制有密切的關系，因此β淀粉樣蛋白的檢測以及如何消除或減少β淀粉樣蛋白就成了研究的熱點，為了進一步研究或消除β淀粉樣蛋白，需要有一種能和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物。隨著中子捕獲治療技術的發展，利用中子捕獲治療技術來消除β淀粉樣蛋白能夠有較高的靶向性和較好的治療效果，然而目前尚未發現一種能和中子捕獲治療技術結合起來并能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物。
技術實現思路
為了解決上述技術問題，本專利技術一方面提供了一種能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物，所述化合物為2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，該化合物具有如結構式I所示的結構：其中，R1為-B(OH)2，R2為-NHCH3；并且R1中的硼元素是對熱中子捕獲截面大的核素10B。對熱中子捕獲截面大的核素包含但不限于10B、155Gd或157Gd。其中所述的對熱中子捕獲截面大的核素是指在相同能量的熱中子照射下，中子捕獲截面大于等于人體基本組成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕獲截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的熱中子照射下構成人體基本組成元素中的H的中子捕獲截面最大，在熱中子能量為0.025eV的條件下H的熱中子捕獲截面為0.2barn，10B的熱中子捕獲截面為3800barn，155Gd的熱中子捕獲截面為60700barn，而157Gd的熱中子捕獲截面為254000barn，均大于在相同能量的熱中子照射下的H元素的熱中子捕獲截面的100倍。這種熱中子捕獲截面大的核素能夠與熱中子作用發生核反應，釋放出至少一種有殺傷力的射線，該射線射程短，基本上只破壞和所述化合物特異性結合的β淀粉樣蛋白的結構，而并不破壞其他正常組織，對正常組織的危害很小。10B核素在中子射線的照射下發生如下反應，放射能量：利用含硼(10B)化合物對熱中子具有高捕獲截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕獲及核分裂反應產生4He和7Li兩個重荷粒子。如反應式I所示，兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的線性能量轉移與射程分別為150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當于一個細胞大小，因此對于生物體造成的輻射傷害能局限在細胞層級。該化合物具有和β淀粉樣蛋白特異性結合的性質，并且具有對熱中子捕獲截面大的核素10B，因此可以利用該化合物和β淀粉樣蛋白形成結合物后，再利用中子捕獲治療裝置產生的中子射束對所述結合物進行照射，中子和所述化合物中的10B元素發生核反應，產生的能量能夠破壞β淀粉樣蛋白的結構。優選的是，所述和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物中，所述化合物的R2中的碳元素為11C。11C作為一種放射性核素經常被用來標記化合物以供醫學診斷和使用，本專利技術提供的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑具有和β淀粉樣蛋白特異性結合的性質，用放射性核素11C標記該化合物后，所述化合物能夠用于PET/CT中追蹤判定β淀粉樣沉積于腦部的部位，用來診斷AD。本專利技術另一方面提供了該能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物的制備方法，結構式I所示的化合物由結構式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制備而成：結構式I所示的能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物是2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑。優選的是，能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物的制備方法中，由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制備2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的方法包括：2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑經還原反應生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑的步驟，其中所述聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯被氧化劑氧化為由結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟。優選的是，2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑還可以通過以下反應由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑制備而成：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑的步驟，其中所述的聯硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑被氧化劑氧化為2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟；2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑被還原劑還原為2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸銀在高溫條件下反應生成由結構式I所示的化合物2-(甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟。以上兩種合成2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟中，結構式I中的化合物的10B來源于所使用的反應劑聯硼酸頻那醇酯中的10B，如上所述的，在制備如結構式I所示的化合物時，應根據實際應用需要的含10B化合物的純度來選擇反應劑聯硼酸頻那醇酯中含10B的聯硼酸頻那醇酯所需要的含量。另外，碘甲烷中的C可以為12C，也可以為11C。進一步優選的是，所述能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物的制備方法中，所述碘甲烷中的碳為11C。由放射性標記的碘甲烷合成的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑也具有放射性，并且放射性的11C標記在結構式I所示的化合物的R2的甲胺基上。將結構式I所示的化合物用11C標記后可以利用其放射性結合正電子發射型計算機斷層顯像(PositronEmissionComputedTomography，簡稱PET)用以追蹤β淀粉樣蛋白沉積于腦部的部位，用以對AD診斷。需要說明的是，即便用11C標記了結構式I所示的化合物，所述化合物仍然具有和β淀粉樣蛋白特異性結合的性質，并且所述化合物仍然含有對熱中子捕獲截面大的核素10B，因此用11C標記的結構式I所示的化合物仍然具有和中子捕獲治療裝置結合以消除β淀粉樣蛋白的性質。優選的是，所述能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物的制備方法中，所述的氧化劑可以優選為偏高碘酸鈉，或氧化性和偏高碘酸鈉類似的其他氧化劑。本專利技術第三方面提供了2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑在制備與β淀粉樣蛋白特異性結合的藥物中的應用，由2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑制備的藥物和β淀粉樣蛋白形成結合物，再用中子捕獲治療裝置放射的中子射線照射所述結合物，中子和10B元素反應產生的能量破壞β淀粉樣蛋白。本專利技術第四方面提供了用11C標記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑在制備β淀粉樣蛋白PET顯像劑中的應用。本專利技術的有益效果一方面是通過提供了一種能夠和β淀粉樣蛋白特異性結合的新化合物，實現了通過中子捕獲治療裝置消除和本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物，其特征在于，所述化合物具有如結構式I所示的結構：

【技術特征摘要】
2015.12.30 CN 20151102255951.一種和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物，其特征在于，所述化合物具有如結構式I所示的結構：其中，R1為-B(OH)2，R2為-NHCH3；并且R1中的硼元素是對熱中子捕獲截面大的核素10B。2.如權利要求1所述和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物，其特征在于，所述化合物的R2中的碳元素為11C。3.一種如權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，所述和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物由結構式II所示的化合物制備而成：結構式II所示的化合物為2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑。4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，由結構式II所示的化合物制備所述的和β淀粉樣蛋白特異性結合的化合物的方法包括：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑經還原反應生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入聯硼酸頻那醇酯反應生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯被氧化劑氧化為由結構式I所示的化合物2-(4-甲胺基...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉淵豪，
申請(專利權)人：南京中硼聯康醫療科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32