本發明專利技術涉及用于治療受損的血管和心臟功能的方法和藥劑。本發明專利技術還提供用于治療各種與血管功能障礙和心功能障礙相關的生理學和病理學表現的方法和藥劑。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療受損的血管和心臟功能的方法和藥劑。本專利技術還 提供用于治療各種與血管功能障礙和心功能障礙相關的生理學和病理學表 現的方法和藥劑。
技術介紹
糖尿病血管并發癥具有破壞性，可以影響每一個主要器官。糖尿病患 者有更高的動脈粥樣硬化、心血管、外周血管以及腦血管疾病發病率。血 管并發癥和血管病是大多數糖尿病人的死亡和發病的主要原因。很多因素導致在糖尿病患者中發生血管病，包括高血糖、高血壓、肥 胖和血脂異常。例如，增高的血糖水平(即高血糖)被認為是微血管并發癥 (包括視網膜病變、腎病和神經病)的主要原因，亦被認為與過早和加速發 展的大血管并發癥(如心血管疾病及外周血管疾病)有關。增高的血糖水平 和氧化應激作為糖尿病微環境的特征，都會加速晚期糖基化終產物(AGE) 的形成。高血糖和AGE可引起內皮的正常結構和功能的變化(如損傷)， 并能導致內皮功能障礙。此外，高血糖和AGE與各種血管并發癥(包括對 人體的微血管系統及大血管系統的損傷)相關。再者，高血糖和血脂異常 與內膜中層厚度相關，內膜中層厚度是公認的心血管和腦血管疾病的標記。糖尿病心血管并發癥是嚴重的，并且是該病發病率和死亡率的主要原 因。這些并發癥包括冠心病(CHD)、充血性心力衰竭、中風、外周動脈疾 病、心肌病、腎病、視網膜病變和神經病。血管病在糖尿病患者中可以與其它并發癥(例如糖尿病腎病)一并發 生，糖尿性腎病是一種常見且通常很嚴重的病癥。心血管疾病是患有終末期腎病(ESRD)的糖尿病患者的主要死因(McMillan et al. (1990) BMJ 301:540-544; Hirschl et al. (1992) Am J KidneyDis. 20:564-568禾口 Rischen-Vos et al. (1992) Nephrol Dial Transplant 7:433-437.)。糖尿病患者有嚴重的充血性心力衰竭風險。若干因素促成糖尿病性心 肌病的高發病率，包括長期高血壓、慢性高血糖、嚴重的冠狀動脈粥樣硬 化等。糖尿病患者與無糖尿病的患者相比較，中風導致的死亡率增加接近 3倍(Stamler et al. (1993) Z)/fl6"e Care 16:434-444.)。此外，糖尿病會增加 嚴重頸動脈粥樣硬化的可能性(Folsom et al. (1994) Stroke 16:434-444.及 O，Leary et al.(1992) Stroke 25:66-73.)。糖尿病患者患外周血管疾病(PVD)的發病率比無糖尿病的患者高大約 4倍(參見，例如H.E. Lebovitz, ed" Therapy for diabetes mellitus (3rd edition): pp.290-302.中的Gibbons (1998) Peripheral vascular disease)。夕卜周血管疾病 是由于動脈粥樣硬化導致腿部動脈，有時導致臂部動脈變窄的病癥。它導 致下肢漬瘍、傷口愈合不良及抵御感染的能力降低。其原因包括延遲或阻 止將氧(局部缺血)、營養素和抗生素運送到受感染的區域，以及免疫應答 受損(參見前述Gibbons)。其它與糖尿病相關的病癥，如高血壓、肥胖和 血脂異常會進一步增加糖尿病患者發生PVD的機會。目前以治療或減少糖尿病血管并發癥的進展和嚴重性或以預防所述并 發癥的發生為目標的治療策略運用了多種方法，包括優化血糖控制(通過 改變飲食和/或胰島素治療)、高血壓控制(包括施予血管緊張素轉換酶(ACE )抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)以降低高血壓)、降膽固醇 治療等。但是，所述療法并非普遍成功，而且往往在逆轉與糖尿病相關的 血管并發癥及病狀(例如，損傷)或在改善受影響血管、器官及組織的功能 方面是無效的。再者，由于例如人口老齡化，以及肥胖和靜坐式生活方式 在美國和全球人口中流行性增加等因素，全世界的糖尿病流行性都在增 加。因此，糖尿病是血管病的一個全球性的主要風險因素。因此，在所述
中有對治療糖尿病血管并發癥的方法的需求，也有對減少這些血 管并發癥的進展和嚴重性的方法的需求，以及對預防這些并發癥的發生的 方法的需求。此外，在所述
中對有效逆轉與糖尿病相關的血管并 發癥的方法和藥劑也有需求，包括逆轉病狀及對血管的損傷，并改善受與 糖尿病相關的血管并發癥影響的血管、器官和組織的功能。本專利技術首次證實在糖尿病動物模型中，對CTGF的特異性抑制既 能減輕血管功能障礙又能顯著地改善血管功能，從而可以滿足上述需要。 特別地，本專利技術證實在糖尿病動物模型中施用抗CTGF抗體能有效地減輕 血管硬度、血管通透性、外滲(例如水腫)及血管鈣化。本專利技術的方法和藥 劑也可有效地逆轉與糖尿病相關的病狀及對血管的損傷。本專利技術還證實對CTGF的特異性抑制可改善心臟功能。特別地，本發 明證實施用抗CTGF抗體可顯著改善心臟功能，這通過以下參數的改善得 以證實心室舒張、心室收縮、舒張末壓、舒張末容積、射血分數、動脈 彈性、每搏輸出量和心輸出量。附圖說明圖1顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地提高心射血 分數。圖2顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低左心室 舒張末壓。圖3顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地提高心肌收縮力。圖4顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地改善心室舒張。圖5顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕頸動脈 軸向硬化。圖6顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕頸動脈 周向硬化。圖7顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕和逆轉 與糖尿病相關的頸動脈軸向硬化。圖8顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕和逆轉 與糖尿病相關的頸動脈周向硬化。圖9顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地逆轉體內軸 向拉伸率的降低。圖10顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地逆轉大動 脈環張開角的增加。圖11顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕血管 外水腫。圖12顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低血管 通透性。圖13顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減少和逆 轉與糖尿病相關的血管通透性及血管外水腫。圖14顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地減輕血管 鈣化。圖15顯示了本專利技術的方法和藥劑在糖尿病動物模型中有效地減少心 臟重量。圖16顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低心臟 重量與體重的比率。圖17顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低血液 中低密度脂蛋白(LDL)水平。圖18顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低血液 中HbAlc水平。圖19顯示了本專利技術的方法和藥劑在哺乳動物對象中有效地降低血液 中HbAlc水平。圖20顯示了在哺乳動物對象中抗-CTGF抗體結合血管緊張素受體阻 滯劑(ARB)療法增加了血液中高密度脂蛋白(HDL)水平。專利技術概述本專利技術提供一種用于減輕對象的血管功能障礙或改善血管功能的方 法，所述方法包括給所述對象施用有效量的抗CTGF齊U，從而減輕所述對 象的血管功能障礙或改善血管功能。在各實施方式中，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種減輕對象的血管功能障礙或改善對象的血管功能的方法，所述方法包括給所述對象施用有效量的抗ＣＴＧＦ劑，從而減輕對象的血管功能障礙或改善對象的血管功能。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：I朗賽特默帕羅伯克，CT雅各布，DY劉，
申請(專利權)人：菲布羅根公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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