骨生肽、其制備方法和其藥物組合物與用途技術

本發明專利技術的骨生肽是在內源性成骨生長肽（ＯＧＰ）的結構改造中發現的一類對成骨細胞（ＯＢ）的增殖與生長具有明顯活性的小肽化合物。在切除卵巢的大鼠體內可以顯著改善骨質量。與臨床藥物Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ聯合使用的效果比后者單獨使用更理想，為治療骨質疏松提供了新的方式。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術為一種促進骨合成活性肽，系OGPC端片段改造物。涉及 肽及有機小分子領域。
技術介紹
文獻報導內源性成骨生長肽(OGP)作為一種基質細胞有絲分裂 源，具有刺激骨形成和造血活性。其活性部分來自C一端五肽(10 14)，簡稱OGP5。本專利技術以OGP5為先導結構設計合成了權利要求1 中結構特征的骨生肽，它在切除卵巢大鼠造成的骨質疏松模型實驗中 可以有效地防治骨丟失、改善骨質量。其中一些化合物的活性高于內 源性結構OGP5。此外，本專利技術的骨生肽與利塞膦酸鈉(Risedronate) 合用時，防止骨丟失、改善骨質量的效果明顯優于單獨使用的利塞膦 酸鈉。小鼠急性毒性實驗表明，骨生肽在有效劑量的200倍時未出現 任何毒副作用。因而該類化合物可開發為安全無毒的，防治與骨丟失 有關的骨質疏松、腫瘤并發的高鈣血癥和骨瘤、變形性骨炎、多發性 骨髓瘤及外科骨移植相關的藥物或配方組分。
技術實現思路
本專利技術的內容是基于對先導化合物OGP5的主鏈長度、芳環側鏈 及至少一個酚羥基的結構要求，設計出骨生肽的基本結構。它們具有 防治骨丟失、改善骨質量的生物活性，所以取名為骨生肽。它們的結構通式為R1—X1—Tyr_X2—R2其中酪氨酰為不變殘基；R1， R2， X1和X2為適當變換的基團；其中R1為苯丙氨酰基(Phe)， y—羧基丙酰一苯丙氨酰基 (HOOC(CH2)2CO-Phe) , N-丙酰基—苯丙氨酰(CH3CH2CO-Phe)， Y — 羧基丙酰一酪氨酰基(HOOC(CH2)2CO-Tyr),亞氨基二乙酸單酰—酪 氨酰(Ida—Tyr)，" 一氨基已酰—酪氨酰(Aca—Tyr)，芐胺基(BnNH)， 對羥基苯甲酰基(4-HOPhCO)和節膦酸氨基(ArCHNH) 結構；R2為OH， NH2， NHMe， NMe2， NHEt， NHBu、甘氨醇(Gly-ol)及氨垸雙膦酸；X'為甘氨酰，e—丙氨酰及丁二酰結構；乂2為4—氨基丁酰(Abu)及6—氨基已酰(Aca)殘基結構。本專利技術的骨生肽是通過化學合成的途徑而制備的。其中有的產物 由固相方式合成，有的產物由液相合成，有的產物由液/固相結合的方式合成。縮合劑為N-羥基苯并三唑(HOBt)與二環己基碳二亞胺(DCC) 的等摩爾混合物。原料中有關的保護基及縮寫分別為叔丁氧羰酰基 (Boc)，苯甲酰甲醇酯(OPac)。溶劑及試劑DMF (二甲基甲酰胺)， DCM (二氯甲烷)，THF (四氫呋喃)，Ida (亞氨基二乙酸)，TEA (三 乙胺)，NMM (N-甲基嗎啉)，NH2Me (甲胺)，NHMe2 (二甲胺)， NH2Et (乙胺)。液相縮合完成后分別使用Zn/HOAc或氨解，脫除Pac。 固相縮合完成后分別用不同的胺化合物進行氨解，切除樹脂載體。粗 產品分別經C-18濾層吸附及淋洗或適當溶劑重結晶進行純化。終產物 經ESI-MS分析證明結構。本專利技術因此還涉及以本專利技術化合物作為活性成份的藥物組合物。該 藥物組合物可根據本領域公知的方法制備。可通過將本專利技術化合物與 一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適 于人或動物使用的任何劑型。本專利技術化合物在其藥物組合物中的含量 通常為0. 1-95重量％。本專利技術化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥 途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、 鼻腔、口腔粘膜、目艮、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以 是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復 乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻 劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含 片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、 軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、 氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑 等。本專利技術化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、 靶向制劑及各種微粒給藥系統。為了將本專利技術化合物制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種 賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。 稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸媽等；濕潤劑可以是 水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡 萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、 腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本專利技術化合物與稀 釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有 效成分本專利技術化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸， 再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本專利技術化合物片劑的各稀釋劑、 黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本專利技術化合物的 膠囊劑。為將本專利技術化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二 醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調劑劑、滲透壓調節劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、 羥丙基-e-環糊精等；pH調劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧 化鈉等；滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、 矯味劑或其它添加劑。為達到用藥目的，增強治療效果，本專利技術的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本專利技術化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的 性質和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有 大范圍的變化。 一般來講，本專利技術化合物的每天的合適劑量范圍為 0. 001-150mg/Kg體重，優選為0. 1-100mg/Kg體重，更優選為1-60mg/Kg 體重，最優選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成 幾個劑量單位給藥，這取決于醫生的臨床經驗以及包括運用其它治療 手段的給藥方案。本專利技術的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對癥藥物 合并使用。當本專利技術的化合物與其它治療藥物存在協同作用時，應根 據實際情況調整它的劑量。本專利技術的骨生肽經體外成骨細胞增殖實驗、切除卵巢的大鼠體內 防治骨質疏松實驗及與利塞磷酸鈉合用的防治大鼠骨質疏松實驗，均 證明骨生肽具有預防和/治療骨質疏松、腫瘤并發的高鈣血癥和骨痛、 變形骨炎、多發性骨髓瘤及外科骨移植的藥物中的功效。具體實施方式下述實施例具體顯示本專利技術的應用。但本實施例不限定本專利技術的 使用范圍。實施例1:H-Phe-Gly-Tyr-Aca-OH (I 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種多肽，其特征在于，　　　　Ｒ↑［１］－Ｘ↑［１］－Ｔｙｒ－Ｘ↑［２］－Ｒ↑［２］　　　　其中Ｒ↑［１］＝Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｉｄａ－Ｔｙｒ，ＨＯＯＣ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＰｈｅ，ＨＯＯＣ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＴｙｒ，　　　　ＢｎＮＨ，ｐ－ＨＯ－Ｐｈ－ＣＯ，ＡｒＣＨ［ＰＯ（ＯＨ）↓［２］］ＮＨ　　　　Ｒ↑［２］＝ＯＨ，ＮＨ↓［２］，ＮＨＭｅ，ＮＨＥｔ，ＮＭｅ↓［２］，ＮＨＢｕ，Ｇｌｙ－ｏｌ，　　　　ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）↓［２］］↓［２］ＯＨ　　　　Ｘ↑［１］＝Ｇｌｙ，β－Ａｌａ，ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯ　　　　Ｘ↑［２］＝Ａｂｕ，Ａｃａ，Ｇｌｙ。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王德心，劉喆，田桂杰，馬蕓，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥物研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]