一種氟化查爾酮的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種氟化查爾酮的制備方法，包括以下步驟：首先將乙腈與甲醇混合配成反應溶劑，然后加入查爾酮和親電氟化試劑Selectfluor，加熱攪拌反應，反應結束生成黃色液體，過濾掉白色粉末，加熱蒸干反應溶劑，柱層析法分離反應液，干燥得到固體產物氟化查爾酮，最高產率可達60％。本發明專利技術的制備方法簡單直接，主反應僅需一步一鍋完成，反應條件溫和，無需苛刻反應環境，無需金屬催化劑，氟源安全環保，價格低廉，大大節約了合成成本，適合大規模工業生產。

【技術實現步驟摘要】
一種氟化查爾酮的制備方法
本專利技術屬于制藥
，涉及一種氟化查爾酮的制備方法，特別涉及一種采用直接法將查爾酮直接氟化制備氟化查爾酮的方法。
技術介紹
氟是自然界中電負性最大的元素，其原子半徑與氫原子最接近。藥物設計中經常利用氟原子及含氟取代基的電子效應、阻礙效應、偽擬效應、滲透效應等。藥物分子中氟的存在可以增強結合力、改變理化性質、提高代謝穩定性和反應選擇性。查爾酮及其衍生物是芳香醛酮發生交叉羥醛縮合的產物，其化學名為1,3-二苯基丙烯酮，以它為母體的化合物存在于甘草、紅花等多種天然植物體中，是植物體內合成黃酮的前體。查爾酮及其衍生物具有抗腫瘤、抗氧化及清除氧自由基、抗胃潰瘍、抗菌、抑制磷酸二酯酶、抗脫發、促進毛發再生及抗病毒等多種藥理活性。查爾酮α位引入氟原子后，成為重要的含氟醫藥中間體。含氟查爾酮的制備主要有兩種途徑：一是直接氟化法，即通過親電或親核氟化試劑在非氟底物上直接引入氟；另一種是含氟砌塊法，即從含氟原料出發通過官能團的轉換和碳-碳鍵的形成合成含氟有機分子。文獻1(InnaVints,ShlomoRozen.TheJournalofOrganicChemistry79(2014)7261–7265)報道了黃酮類化合物在氟氣作用下，先實現α,β不飽和位置的二氟化，然后脫去氟化氫實現α位氟化。該文獻為通過直接法制備氟化黃酮類化合物(查爾酮屬黃酮類化合物)，選用氟氣為氟化試劑，制備方法十分危險，條件苛刻，且氟氣反應活性過強，不宜控制，使得在一些特殊分子中或分子的特定位置引入氟原子受到了限制。含氟砌塊法即利用含氟中間體作為合成砌塊，通過適當的化學轉化來合成含氟目標分子。文獻2(JinlongQian,et.al.Synlett33(2014)123-126)報道了α-氟-β-酮酯與醛類在強堿作用下通過發生分子間的親核加成、消去反應，最終生成α-氟-α,β-不飽和酮酯，該反應采用含氟砌塊法制備氟化查爾酮，需提前制備含氟反應原料α-氟-β-酮，然后與苯甲醛反應生成氟化查爾酮，反應步驟多，增加了實驗成本。
技術實現思路
針對現有的氟化查爾酮制備方法中存在的氟化試劑毒性大、反應程度不易控制、合成工藝復雜的問題，本專利技術提供了一種無催化劑、工序簡單、氟源便宜易得且反應條件溫和的氟化查爾酮的制備方法。本專利技術的技術方案為：一種氟化查爾酮的制備方法，以乙腈和甲醇的混合溶液為反應溶劑，將1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮雙環[雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟化硼)](F-TEDA-BF4，Selectfluor)作為氟化試劑與查爾酮進行反應，制備得到氟化查爾酮，具體步驟如下：首先將乙腈和甲醇按比例混合配成反應溶劑，然后加入查爾酮和親電氟化試劑Selectfluor，攪拌升溫至65～75℃進行反應，反應結束后冷卻，蒸干除去反應溶劑后分離產物，干燥即得氟化查爾酮。所述的乙腈和甲醇的體積比為8～10:1。所述的Selectfluor與查爾酮的摩爾比為1.8～2.3:1。所述的反應時間為8～20h。本專利技術與現有技術相比，其顯著優點是：(1)采用“直接法”一步實現氟化，簡單方便，且與現有的直接法相比較，反應條件溫和，氟化試劑安全方便、價格低廉；(2)不需要催化劑，僅需在一定配比的反應溶劑中加熱反應，節省了經濟成本，適用于大規模工業生產。附圖說明圖1為實施例1制得的氟化查爾酮的核磁1H譜圖。圖2為實施例1制得的氟化查爾酮的核磁19F譜圖。圖3為實施例1制得的氟化查爾酮的核磁13C譜圖。具體實施方式下面結合實施例和附圖對本專利技術作進一步詳述。本專利技術的一種氟化查爾酮的制備方法，其反應式如下：首先將乙腈和甲醇按體積比為8:1～10:1的比例混合，配成反應溶劑，然后加入查爾酮和親電氟化試劑Selectfluor，攪拌升溫至65～75℃進行反應，反應結束后冷卻至室溫，蒸干除去反應溶劑后采用柱層析法分離產物(V(乙酸乙酯)：V(石油醚)為20:1)，干燥即得氟化查爾酮。實施例1第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將20.8g查爾酮和70gSelectfluor加入到反應器中，升溫至65℃，加熱攪拌反應8h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮13.6g。所得產物氟化查爾酮的分子式為：圖1，2和3為制得的氟化查爾酮的核磁譜圖，其中，圖1為1H譜圖，圖2為19F譜圖，圖3為13C譜圖。圖1中通過積分和位移位置，可知產物有10個氫原子；圖2可看出產物含有一個氟原子，通過觀察位移可知氟原子位于α位；圖3可看出產物碳的個數為15；綜合以上三圖，可知產物為目標產物。實施例2第一步：用400mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將24.2g4’-氯查爾酮和63.7gSelectfluor加入到反應器中，升溫至65℃，加熱攪拌反應12h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮15.6g。實施例3第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將22.2g4’-甲基查爾酮和68gSelectfluor加入到反應器中，升溫至68℃，加熱攪拌反應18h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮14.4g。實施例4第一步：用460mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將27.6g4-三氟甲基查爾酮和83.7gSelectfluor加入到反應器中，升溫至75℃，加熱攪拌反應20h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮17.4g。實施例5第一步：用500mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將22.2g2’-甲基查爾酮和71gSelectfluor加入到反應器中，升溫至70℃，加熱攪拌反應12h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮13.4g。實施例6第一步：用450mL乙腈和50mL甲醇混合，配成反應溶劑。第二步：將27.6g2-三氟甲基查爾酮和70gSelectfluor加入到反應器中，升溫至73℃，加熱攪拌反應12h。第三步：將反應得到的混合液冷卻至室溫，旋干，采用柱層析的方法分離并蒸干可得產物氟化查爾酮16.6g。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種氟化查爾酮的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：首先將乙腈和甲醇按比例混合配成反應溶劑，然后加入查爾酮和Selectfluor，攪拌升溫至65～75℃進行反應，反應結束后冷卻，蒸干除去反應溶劑后分離產物，干燥即得氟化查爾酮。

【技術特征摘要】
1.一種氟化查爾酮的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：首先將乙腈和甲醇按比例混合配成反應溶劑，然后加入查爾酮和Selectfluor，攪拌升溫至65～75℃進行反應，反應結束后冷卻，蒸干除去反應溶劑后分離產物，干燥即得氟化查爾酮。2.根據權利要求1所述的氟化查爾酮的制...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張斌，易文斌，
申請(專利權)人：南京理工大學，
類型：發明
國別省市：江蘇,32